21世紀經(jīng)濟報道記者 武瑛港 實習(xí)生 魏柯北京報道 “中國腫瘤創(chuàng)新藥械加速度的意義在于縮短國內(nèi)外產(chǎn)品上市的時間差，國際上明明有更好的治療技術(shù)和產(chǎn)品，如何讓它們盡快應(yīng)用到患者身上、讓患者獲益，這才是最重要的?！苯?，在南方財經(jīng)全媒體集團旗下《21世紀經(jīng)濟報道》、21世紀新健康研究院推出的“癌癥防治全面行動—21CC 2023全國腫瘤防治宣傳周系列直播”活動中，在“腫瘤患者治療加速度”主題圓桌對話時，西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院腫瘤外科主任醫(yī)師張勇表示。

張勇舉例稱，中國一直推進女性“兩癌”篩查，但是預(yù)防宮頸癌的HPV疫苗在國內(nèi)上市時間比國外晚10年，而且上市后存在供不應(yīng)求的情況；另外以色列企業(yè)推出一款手持式微創(chuàng)手術(shù)機器人，價格數(shù)千元，一定程度上能夠替代價格高達千萬元的達芬奇機器人，三年前這一產(chǎn)品在歐洲和美國成功上市，但是因為注冊和臨床研究等原因，這一產(chǎn)品尚未進入中國。

(資料圖片僅供參考)

那么該如何促進腫瘤創(chuàng)新產(chǎn)品加速惠及患者？北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院乳腺內(nèi)科主任醫(yī)師宋國紅表示，首先需要創(chuàng)新產(chǎn)品本身質(zhì)量夠好，能夠填補我國臨床治療空白，如果一個創(chuàng)新藥療效好且副反應(yīng)相對較小，那么醫(yī)生端的使用積極性也會更高?！傲硗鈬庑滤幵谥袊鲜羞€需要開展橋接研究，因為國際臨床研究樣本中亞洲人群占比較少，因此希望相關(guān)部門能加速審批推進創(chuàng)新藥物在中國上市?！?/p>

加科思首席醫(yī)學(xué)官兼執(zhí)行副總裁王宜同樣認為監(jiān)管端的發(fā)力是加速產(chǎn)品惠及腫瘤患者的重要因素?！皣艺叩闹С质株P(guān)鍵，例如單臂臨床研究政策讓加科思在肺癌藥物研究方面獲益頗多，而且自2017年中國加入ICH后，國內(nèi)創(chuàng)新藥企不僅能在本土發(fā)展，還能快速將藥品推廣至國外，進入國際市場，因此政策土壤非常重要。但在加速創(chuàng)新腫瘤藥械引進和上市的同時，還要考慮如何提高產(chǎn)品可及性以觸達更多患者?！? 

樂城加速度

創(chuàng)新產(chǎn)品加速上市背后有多個因素，值得關(guān)注的是，目前樂城先行區(qū)已成為國際創(chuàng)新藥械率先進入中國市場的重要通道。

據(jù)樂城先行區(qū)管理局黨委委員、副局長符祝在圓桌對話中介紹，2015年國家藥監(jiān)局推進審評審批制度改革，以加速國外創(chuàng)新藥械在國內(nèi)上市，提升診療水平，到2018年，樂城先行區(qū)成為重要的改革試驗點，自2018年至今，樂城先行區(qū)已引進310余種特許藥械，其中腫瘤診療相關(guān)產(chǎn)品64種，涉及乳腺腫瘤、血液病、肺部腫瘤等領(lǐng)域。

近年來樂城先行區(qū)創(chuàng)新藥械引進正在不斷加速，根據(jù)樂城先行區(qū)管理局數(shù)據(jù)，2022年，樂城公共保稅倉入庫貨值4.88億元，同比增長80％，特許藥械使用人次同比增長79%。

符祝表示，樂城先行區(qū)特許藥械引進加速背后有兩方面原因。

一是審批加速、流程優(yōu)化。在國家藥監(jiān)局的大力支持下，并經(jīng)過多部門聯(lián)動，樂城先行區(qū)完成一系列制度創(chuàng)新和改革，不斷提升臨床急需進口藥械審批速度。2018年先行先試政策落地時，樂城先行區(qū)進口藥械審批需要超過20個工作日，但目前首次引進的藥械審批時間平均3-5個工作日，非首次引進可在2個工作日內(nèi)完成審批。同時樂城先行區(qū)還建立了國內(nèi)唯一的特許藥械集中存放保稅倉，創(chuàng)新實行“先入倉、后檢疫”的監(jiān)管模式，大幅提高特許藥械通關(guān)效率。

二是整體醫(yī)療服務(wù)能力的加強和完善。符祝指出，2018年樂城先行區(qū)只有三家醫(yī)療機構(gòu)可供特許藥械落地使用，如今已經(jīng)有22家醫(yī)療機構(gòu)擁有相關(guān)資質(zhì)，開展引進和落地使用的醫(yī)療機構(gòu)已達到17家，而且這一數(shù)量還在不斷增長，樂城先行區(qū)還引進了上海瑞金醫(yī)院、華西醫(yī)院、新加坡萊佛士等醫(yī)療機構(gòu)。

除了引進已在國外上市的創(chuàng)新藥械，張勇強調(diào)經(jīng)濟可負擔(dān)性也是決定患者診療的關(guān)鍵。“目前中國能夠為先進醫(yī)療資源付費的患者比例并不高，甚至有些患者會因為經(jīng)濟原因放棄治療，所以希望能在付費方面有所創(chuàng)新，提高創(chuàng)新產(chǎn)品的可及性，這樣才能真正滿足臨床需求?！?/p>

海南樂城全球特藥險的推出能一定程度上緩解部分患者的支付難題，符祝表示，2020年開始，在醫(yī)保部門和銀保監(jiān)會的支持和指導(dǎo)之下，樂城管理局牽頭相關(guān)商業(yè)保險公司，將腫瘤藥物優(yōu)先納入樂城全球特藥險，海南居民只需29元即可購買一年期最高保額100萬元保單。

據(jù)介紹，樂城管理局已經(jīng)連續(xù)三年推出樂城特藥險，同時與北京、上海等全國21個省市的醫(yī)療保險公司和相關(guān)管理部門合作，將落地樂城先行區(qū)的特許藥品納入地方惠民保和商業(yè)保險中。

“近年來購買樂城特藥險人數(shù)已超過3000萬人次，為了更好地服務(wù)患者，我們還在不斷與保險公司溝通，推動特藥險升級換代，一定程度上減輕腫瘤患者的經(jīng)濟負擔(dān)?！狈１硎?。

臨床加速度

除了樂城先行先試政策帶來的加速度，臨床試驗也是加速度的重要因素。

王宜表示，創(chuàng)新藥企研發(fā)團隊需要對藥物開發(fā)有深刻的認知，同時有清晰的臨床試驗規(guī)劃、制定嚴格的標準以及建立優(yōu)秀的運營團隊，這樣才能順利且高效地推進臨床試驗進展。“臨床試驗本身也能為患者提供治療加速度，以參加臨床試驗的方式進行治療，對病人來說經(jīng)濟負擔(dān)非常小，因為臨床試驗會覆蓋并支付很多療程的治療費用，希望醫(yī)院能鼓勵病人參加臨床試驗。”

另外真實世界研究也能在臨床研究環(huán)節(jié)加速產(chǎn)品上市。2019年6月，國家藥監(jiān)局與海南省人民政府聯(lián)合啟動了海南臨床真實世界數(shù)據(jù)應(yīng)用試點工作，目前已有落地樂城先行區(qū)的部分產(chǎn)品成功使用真實世界證據(jù)輔助臨床評價獲批。

符祝表示，目前真實世界數(shù)據(jù)應(yīng)用試點已經(jīng)取得階段性成果，截至2022年底，樂城先行區(qū)利用真實世界證據(jù)已經(jīng)輔助和加快9款藥械產(chǎn)品在國內(nèi)取得進口注冊許可證，其中一款治療非小細胞肺癌的產(chǎn)品2020年9月在美國獲批上市，同月月底落地樂城先行區(qū)，2020年10月進行真實世界數(shù)據(jù)試點，僅半年后，2021年3月這一藥品就完成了國內(nèi)的審批注冊上市。

“納入試點的品種還會得到來自國家CDE/CMDE等部門專業(yè)審評人員的提前介入與一對一全程指導(dǎo)，為整體審評加速度提供技術(shù)層面保障。” 符祝指出。

除了真實世界數(shù)據(jù)研究，單臂臨床試驗（single arm trial，SAT）的研發(fā)策略同樣能顯著縮短新藥上市時間，2023年3月14日，國家藥監(jiān)局藥審中心發(fā)布《單臂臨床試驗用于支持抗腫瘤藥上市申請的適用性技術(shù)指導(dǎo)原則》（下稱《指導(dǎo)原則》）。

對此，宋國紅表示，最高級別的臨床研究是隨機對照雙盲臨床研究，但單臂臨床研究和真實世界研究都是對隨機對照臨床研究非常好的補充。

據(jù)宋國紅分析，臨床研究所得數(shù)據(jù)需要有嚴格質(zhì)控，以保證臨床研究的真實性、可靠性，這對藥品上市、后續(xù)用藥指導(dǎo)和臨床應(yīng)用有重要意義，但是單臂臨床研究沒有對照組，只是與歷史或者目前標準選擇進行對照，這種情況下只有對單臂臨床研究的數(shù)據(jù)提出更高的要求，才能保證藥物獲得優(yōu)秀的療效。

“另外隨機對照臨床研究入組的都是精心挑選的患者，而真實世界研究的患者基本未經(jīng)挑選，而且病情相對較差或者存在多線治療，這種情況下更能反映出產(chǎn)品在臨床實踐中的真實效果?！彼螄t指出。

張勇也指出，RCT（隨機對照臨床試驗）的選擇性特別高，有很多想用藥的病人入不了組，過高的選擇性使得藥品最終只對部分人群有作用，很多藥企為了讓藥品早上市，設(shè)置了很嚴苛的入組條件，但這并不利于臨床藥物的推廣和患者的獲益，而SAT、真實世界和單臂研究，都是新藥品上市的很好補充。

上述《指導(dǎo)原則》還提出通過SAT支持抗腫瘤藥物的加速批準，是以患者為核心，以臨床價值為導(dǎo)向，適當(dāng)權(quán)衡獲益與風(fēng)險的結(jié)果。

對此，王宜認為CDE強調(diào)重點在于希望企業(yè)研發(fā)藥物要注重差異化?！坝绕涫莿?chuàng)新研發(fā)企業(yè)要把目標立得高一些，去研究不同的靶點和藥物，做有價值的事情，不要浪費資源做同一件事，否則對患者不公平。 ”

值得關(guān)注的是，據(jù)符祝介紹，目前樂城真實世界研究基本上都是單臂設(shè)計，因為從倫理的角度上講，試驗最新的腫瘤藥物很難去做隨機雙盲試驗，但是會用到外部對照，包括國內(nèi)已經(jīng)有的常規(guī)臨床診療的方法以及特許藥械在國外的使用的數(shù)據(jù)。

除了真實世界研究以及SAT，臨床試驗設(shè)計的創(chuàng)新和優(yōu)化也同樣重要。

王宜指出，在臨床試驗方面，部分患者位于偏遠地區(qū)，很難到大城市參加臨床試驗，也沒有辦法到樂城使用創(chuàng)新藥械，這種情況下，目前美國出現(xiàn)了新的概念——Decentralized Clinical Trial，即去中心臨床試驗，可以為更多的偏遠地區(qū)患者服務(wù)，其實藥物研發(fā)的核心動力即是為患者服務(wù)，所以要關(guān)注每一位患者。

王宜進一步強調(diào)，一些藥品做完SAT甚至附條件獲批之后，很難做到完全批準，真實世界臨床數(shù)據(jù)能提供很大的支持，尤其針對發(fā)病率比較低疾病。另外因為SAT屬于加速獲批，其中也會存在主觀因素，但RCT仍是標準，因此FDA提出了一個概念，能否將SAT和RCT同時進行，合并在一個臨床試驗中？

“所以新興的臨床設(shè)計和統(tǒng)計方法對臨床加速有很大幫助，不只是加速獲批，而是同時要考慮批準以后如何從附條件獲批到完全獲批，這很考驗臨床研究設(shè)計的科學(xué)性，也對藥企的研發(fā)團隊提出了更高的要求?！蓖跻吮硎?。

總指導(dǎo)：虞偉 于曉娜

策劃統(tǒng)籌：朱萍

執(zhí)行推進：朱萍、武瑛港、徐旭、陳紅霞、季媛媛、唐唯珂、魏笑、林昀肖

協(xié)助執(zhí)行：孫宇、李靜、吳超

設(shè)計：馮荻庚

審校：強燕

制作播出: 羅晶晶 王學(xué)權(quán) 楊慧嫦 張迎

出品：21世紀經(jīng)濟報道、21世紀新健康研究院