渤健的新藥Aduhelm(Aducanumab)在最后期限內(nèi)，獲美國食品和藥品管理局(FDA)批準(zhǔn)，用于治療阿爾茨海默病。

這是自2003年以來，F(xiàn)DA第一次批準(zhǔn)阿爾茨海默病的新藥。FDA認(rèn)為，Aduhelm對患者的益處超過風(fēng)險。FDA藥物評價和研究中心主任Patrizia Cavazzoni撰文表示：“我們最終決定采用‘加速審批’途徑，旨在為患有嚴(yán)重疾病的患者提供更早的潛在有價值的治療方法，這些患者的需求尚未得到滿足。盡管該益處仍有一些不確定性，但仍有希望。”

受此利好消息影響，渤健股價當(dāng)日一度從286.43美元/股，暴漲至468.55美元，漲幅高達(dá)64%，創(chuàng)歷史新高。

不過，這款新藥獲批引起了廣泛的討論和質(zhì)疑。早在3月20日，就有三位來自FDA外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物咨詢委員會的專家成員在《美國醫(yī)學(xué)會雜志》(JAMA)上刊發(fā)文章，表達(dá)了他們對該藥物上市的反對意見，他們重點(diǎn)關(guān)注了渤健兩項關(guān)鍵臨床試驗之間相互矛盾的結(jié)果以及研究中出現(xiàn)的潛在安全性隱患，同時也質(zhì)疑醫(yī)生有效監(jiān)測藥物副作用的能力。

北京大學(xué)第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科主任醫(yī)師、中國老年保健協(xié)會主任議事、中國老年保健協(xié)會阿爾茨海默病分會秘書長孫永安在接受《華夏時報》記者采訪時表示，Aduhelm獲得FDA批準(zhǔn)上市，總體上是一個好事情。“臨床數(shù)據(jù)證明Aduhelm還是有療效的，所以才能獲批，它的藥物機(jī)理假說我認(rèn)為也是說得通的。只不過將來需要等待更多的臨床數(shù)據(jù)出來，以及要看它用在更早期的患者身上的效果。”

基于淀粉樣蛋白假說

Aduhelm的藥物機(jī)理是基于“β淀粉樣蛋白假說”，這也是目前被研究最多的、最具爭議性的假說之一。

“目前學(xué)術(shù)界的主要觀點(diǎn)還是認(rèn)為阿爾茨海默病主要是β淀粉樣蛋白引起的。蛋白對于人的神經(jīng)系統(tǒng)有一個毒性作用，經(jīng)過長時間的慢慢積累，逐漸損傷到神經(jīng)系統(tǒng)，導(dǎo)致大量神經(jīng)細(xì)胞被破壞，產(chǎn)生癡呆的癥狀。”孫永安解釋說。

所以，該假說認(rèn)為，如果把β淀粉樣蛋白清除掉，或可治療阿爾茨海默病，延緩認(rèn)知能力下降的速度。不過，圍繞該假說的新藥研發(fā)已經(jīng)持續(xù)20余年，多款靶向淀粉樣蛋白的在研療法在三期臨床試驗中未能表現(xiàn)出顯著療效，默沙東、羅氏等多家制藥巨頭先后折戟。

渤健進(jìn)行的兩項三期臨床試驗也并非一帆風(fēng)順。臨床試驗結(jié)果顯示，Aduhelm雖然一致導(dǎo)致患者大腦中淀粉樣蛋白斑塊水平降低，但是對患者認(rèn)知能力下降指標(biāo)的緩解卻并不一致。其中一項試驗里的高劑量組顯示了臨床指標(biāo)有改善。但同樣的劑量，在另一項試驗里沒有起到任何作用。低劑量組則在兩個試驗里都沒有改善。

這也是Aduhelm最為集中的爭議點(diǎn)所在。2019年3月，上述兩項三期臨床試驗一度被叫停。因為第三方獨(dú)立數(shù)據(jù)監(jiān)測委員會分析后認(rèn)為，Aduhelm對于阿爾茨海默病以及輕度阿爾茨海默病引起的認(rèn)知功能損傷沒有改善作用，或難以到達(dá)主要療效終點(diǎn)。

但是渤健并未放棄，對臨床試驗數(shù)據(jù)進(jìn)行了回顧性分析，才得出結(jié)論，一項三期臨床試驗結(jié)果主要終點(diǎn)達(dá)到了統(tǒng)計學(xué)差異，并且兩項研究都觀察到β淀粉樣蛋白斑塊減少。

隨后，渤健重啟了Aduhelm的臨床研究，并在2020年7月向FDA提交了該藥物的上市許可申請(BLA)。FDA對Aduhelm進(jìn)行了加速審評，并專門組建了外部專家委員會，舉行外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物咨詢委員會議。在這場會議上，共計11位外部專家，有8位均投票認(rèn)為僅憑一項成功的試驗難以證明藥物的有效性。

FDA一意孤行?

在大多數(shù)專家對該藥物的有效性持負(fù)面或保守意見的情況下，Aduhelm很難獲批。但FDA卻選擇“一意孤行”，繞開外部專家委員會的反對意見，6月7日，以“加速審批”的形式，批準(zhǔn)了Aduhelm上市。

FDA認(rèn)為，上述兩項三期臨床試驗，雖然一項試驗達(dá)到了主要終點(diǎn)，另一項試驗沒有達(dá)到主要終點(diǎn)，但在所有被評估的研究中，Aduhelm以劑量和時間依賴的方式持續(xù)且非常有說服力地降低了大腦中的淀粉樣斑塊水平。“可以預(yù)見，β淀粉樣蛋白斑塊的減少將導(dǎo)致臨床衰退的減少。”

因此，F(xiàn)DA基于大腦中的β淀粉樣蛋白斑塊減少這個替代臨床終點(diǎn)，加速批準(zhǔn)了Aduhelm的上市。同時，F(xiàn)DA要求渤健在Aduhelm獲批后仍進(jìn)行研究，以驗證預(yù)期的臨床獲益。這些研究被稱為第四階段確認(rèn)性試驗。如果確認(rèn)性試驗沒有驗證預(yù)期臨床獲益，該藥物最終還是會從市場上撤出。FDA將對Aduhelm進(jìn)行持續(xù)監(jiān)測。

這種做法引發(fā)了部分學(xué)界人士的反對。FDA外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物咨詢委員會成員、哈佛大學(xué)教授 Aaron Kesselheim 在推特上評論說：“加速批準(zhǔn)不應(yīng)該成為臨床試驗數(shù)據(jù)不足以滿足正常批準(zhǔn)的備份方案。”

對此，孫永安對本報記者表示，由于β淀粉樣蛋白對神經(jīng)系統(tǒng)的毒性作用很緩慢，而早期去治療的阿爾茨海默病患者已經(jīng)有癥狀，這代表已經(jīng)有大量的神經(jīng)細(xì)胞被破壞，再來治療就有點(diǎn)晚。因此他認(rèn)為臨床試驗對象的選擇，需要再往前找輕癥的患者，或者找更早期的輕度認(rèn)知功能障礙的患者，將來如果有條件能更早檢測，就找還沒有發(fā)病的患者，能找到這種患者進(jìn)行治療，意義可能會更大一些。

“所以最主要的是，要早期篩查、早期識別患者。另外，治療的越早、時間越長，效果越好。我對這個產(chǎn)品還有抱有很大的希望跟信心的，從機(jī)理上對于這個疾病的治療是有幫助的。目前其他上市的阿爾茨海默病藥物包括膽堿酯酶抑制劑，包括氨基酸受體拮抗劑，這么多年來其實主要是對癥處理，并不能逆轉(zhuǎn)細(xì)胞毒性作用。”孫永安說。

對行業(yè)影響有多大?

亦有資深業(yè)內(nèi)人士對本報記者表示，此次Aduhelm獲批上市，是FDA給了β淀粉樣蛋白假說“一個證明自己的機(jī)會”。

“這么多年，很多研究都指向β淀粉樣蛋白靶點(diǎn)和發(fā)病有關(guān)，我就給你一個機(jī)會，讓你降低β淀粉樣蛋白，這是一個替代終點(diǎn)，但是不是能改變癥狀，還沒有看到，所以FDA就多給一些時間，讓藥企再試一把。如果證明是對的，那么大家就繼續(xù)往下研究，如果不是我就收回，說明以這個為靶點(diǎn)是不可行的。”上述資深業(yè)內(nèi)人士說。

受此利好影響，6月7日，渤健股價一度從286.43美元/股，暴漲至468.55美元，漲幅高達(dá)64%，創(chuàng)歷史新高。據(jù)其透露，Aduhelm定價預(yù)計5.6萬美元/年，包括170mg與300mg兩種規(guī)格，分別定價952美元/支、1680美元/支，預(yù)計兩周后可以開始發(fā)貨。

不過，有業(yè)內(nèi)觀點(diǎn)認(rèn)為，Aduhelm要想進(jìn)入中國仍有不小難度。首先該臨床試驗難度高，需要分子影像分析;并且臨床監(jiān)測困難，需要復(fù)雜的分子影像診斷，目前國內(nèi)還無相應(yīng)的診斷產(chǎn)品上市;同時也存在用藥難(靜脈給藥)、費(fèi)用高昂等問題。

此外，該藥物的副作用也令人擔(dān)憂。渤健發(fā)布的公開數(shù)據(jù)顯示，大約40%的受試者在注射高劑量Aduhelm后腦腫脹或出血的情況。雖然這通常沒有癥狀，但一些患者會出現(xiàn)意識模糊、定向障礙和跌倒的情況。這個副作用也促使高劑量組中6%的受試者終止試驗。

而從更長遠(yuǎn)的維度上看，Aduhelm獲批上市，也意味著未來FDA對阿爾茨海默病這類臨床需求極大的藥物審批，或?qū)⒆兊酶觿?wù)實和靈活。

值得注意的是，關(guān)于阿爾茨海默病的致病機(jī)理，除了β淀粉樣蛋白假說之外，tau蛋白假說、神經(jīng)炎癥(腦腸軸)假說亦是主流。其中，基于神經(jīng)炎癥(腦腸軸)假說，中國已有藥物上市，即綠谷制藥研發(fā)的GV-971。目前，F(xiàn)DA和歐盟EMA均已批準(zhǔn)GV-971開展國際臨床III期研究，這代表該藥物的臨床獲益，療效和安全性已得到一定程度的認(rèn)可。本次Aduhelm獲得加速批準(zhǔn)，也提振了像GV-971一樣的阿爾茨海默病新藥全球上市的信心。

5月27日，《自然》增刊 “2021中國自然指數(shù)”展現(xiàn)了中國在自然科學(xué)領(lǐng)域最新的科研產(chǎn)出情況，并揭示中國科學(xué)人才流動和國際科研合作方面正經(jīng)歷的變化。其中，《阿爾茨海默病藥物試驗探索腸道與大腦的關(guān)聯(lián)》一文，即對GV-971的研發(fā)團(tuán)隊、研發(fā)歷程進(jìn)行了報道。

此外，亦有業(yè)內(nèi)人士擔(dān)心，Aduhelm的獲批上市將激發(fā)圍繞著β淀粉樣蛋白假說的開發(fā)新浪潮，而基于其他機(jī)理的阿爾茨海默病潛在藥物開發(fā)研究會被削弱。

上述資深業(yè)內(nèi)人士坦言：“全球圍繞著β淀粉樣蛋白靶點(diǎn)做的研究，大概做了20余年，臨床試驗花費(fèi)將近2500億，還要再加上政府的投入、研究機(jī)構(gòu)的投入、社會的投入。如今渤健這款藥物上市，對于從事相關(guān)研究的人來說，是一個巨大的鼓舞，未來或有很多資源會投向這個領(lǐng)域。但是從另一個角度看，可能基于更有效的靶點(diǎn)的研究會因為資源的缺乏而滯后。”(崔笑天)