《資本灘》谷毓榕

編輯 陳驥

近期，一家創(chuàng)新藥企業(yè)海外研發(fā)受阻的新聞刷爆業(yè)內(nèi)。曾幾何時，創(chuàng)新藥是投資人心里的白月光。但如今，現(xiàn)實在告訴市場：創(chuàng)新有風(fēng)險。

醫(yī)藥研發(fā)不是請客吃飯，臨床試驗也如同Netflix出品的韓劇《魷魚游戲》。該劇以闖關(guān)為主線，在全球收獲巨大成功。而現(xiàn)實中，藥品研發(fā)也要經(jīng)歷I、II、III期，困難與壓力并存。

每一期臨床試驗，都決定醫(yī)藥上市公司的股價、研發(fā)團隊的前景。成者，贏得掌聲與訂單；敗者，內(nèi)外部壓力將接踵而至。

對此，我們推出特別策劃，把醫(yī)藥公司的臨床試驗類比《魷魚游戲》的闖關(guān)，尤其關(guān)注海外研發(fā)。若有雷同，純屬巧合。

闖關(guān)受阻：受試者是關(guān)鍵

在《魷魚游戲》中，闖關(guān)失敗意味著生命終結(jié)。在醫(yī)藥行業(yè)，試驗失敗有主動和被動，雖不至于一蹶不振，但對管線布局會產(chǎn)生影響。

從歷史經(jīng)驗看，企業(yè)的研發(fā)失敗多數(shù)取決于試驗療效。其中，受試者的狀態(tài)、組成是審評的關(guān)鍵。

百奧泰（688177.SH）：卡在療效+競品內(nèi)卷

2021年2月，公司公告稱終止BAT8001臨床試驗。該試驗在國內(nèi)臨床研究，并已到III期。

終止原因，公司表示由于經(jīng)過臨床數(shù)據(jù)分析，該藥物未達(dá)到預(yù)設(shè)的療效目標(biāo)，且目前靶向抗腫瘤藥物已競爭激烈。

一個月后，公司再次公告，終止BAT8003和PD-1單抗BAT1306的臨床開發(fā)。兩項都在國內(nèi)的臨床研究，但前者只處于I期，后者處于II期。終止原因和BAT8001大同小異，即都存在較高的臨床開發(fā)和市場風(fēng)險。

值得一提的是，公司參照同行研發(fā)PD-1單抗的臨床數(shù)據(jù)，認(rèn)為兩三年后，PD-1產(chǎn)品將超20個，競爭過于激烈。

及時終止試驗，便是及時折損。

終止部分后，公司依然布局研發(fā)管線，并有多項產(chǎn)品在海外做試驗。其中，一款名為BAT1706的藥物已在歐洲和美國處于NDA階段。

而公司中有多名高管擁有美國工作背景，如黃賢明、劉翠華等。他們對于藥品的海外研發(fā)，將起到重要作用。2021年上半年，公司研發(fā)費用為2.28億元，同比下降6.71%。

康弘藥業(yè)（002773.SZ）：卡在受試者療效+規(guī)模

2021年4月，公司發(fā)布公告，核心產(chǎn)品康柏西普海外III期臨床Panda研究失敗。

根據(jù)公告，該實驗在全球30多個國家和地區(qū)的300多個臨床中心開展。其中50%受試者在注射該產(chǎn)品后，視力較基線變化等于甚至低于零。同時，受新冠疫情影響，受試者的數(shù)量大大減少，無法做到定期回訪，導(dǎo)致最后可以納入數(shù)據(jù)庫中的病例數(shù)不足40%。

受試者的規(guī)模和結(jié)果，成了海外試驗的關(guān)鍵點。實際上，公司高管如陳粟擁有豐富的海外背景，在美國主導(dǎo)超過10個生物制品的開發(fā)和商業(yè)生產(chǎn)。

回到國內(nèi)，康柏西普的新適應(yīng)癥獲批也同樣受阻。2021年12月，康柏西普在國內(nèi)申請的RVO適應(yīng)癥被國家藥監(jiān)局第二次退回，要求補充材料。

2021年上半年，公司研發(fā)費用為4.45億元，同比上漲332%。報告期內(nèi)公司未公開新的海外試驗。

澤璟制藥（688266.SH）：卡在受試者療效+狀態(tài)

2021年8月，公司宣布終止甲苯磺酸多納非尼片III期的國內(nèi)臨床試驗，適應(yīng)癥為治療二線以上的晚期結(jié)直腸癌。

具體原因，為結(jié)果分析中多納非尼在主要療效指標(biāo)上未能夠達(dá)到預(yù)期目標(biāo)。公司稱在實驗過程中，由于部分受試者未能規(guī)范使用其他治療藥物，且加上大部分在進組前已處于末線（疾病發(fā)展較快）狀態(tài)。

目前公司在海外尚有產(chǎn)品在臨床試驗進行中。2022年1月，公司在研產(chǎn)品ZG19018片臨床試驗申請獲FDA（美國食品藥品監(jiān)管局）批準(zhǔn)。高管團隊中，如吳濟生、何如意等都擁有美國工作的背景。

2021年上半年，公司研發(fā)費用接近2億元，同比上漲52.7%。

萬春醫(yī)藥：卡在數(shù)據(jù)完整性+受試者不標(biāo)準(zhǔn)

2021年12月，萬春醫(yī)藥宣布收到美國FDA的消息，F(xiàn)DA沒有批準(zhǔn)對于新藥普納布林的申請，并要求進行第二項注冊臨床，以獲得充分?jǐn)?shù)據(jù)支持新藥獲批。

公司沒有披露具體原因。但2021年9月Night Market Research曾做出預(yù)測，看衰普納布林的新藥申請，主要是對于臨床III期提供的數(shù)據(jù)進行質(zhì)疑：臨床試驗的關(guān)鍵數(shù)據(jù)不全（例如中位OS值）；入組患者不標(biāo)準(zhǔn)；受試者中美國人占比只有13%。

開拓藥業(yè)（09939.HK）：卡在受試者住院比例

2020年12月，公司公告稱普克魯胺在治療新冠方面很有成效，繼而在全球多地，包括美國、南美、中國等區(qū)域進行臨床實驗。期間，巴拉圭曾向普克魯胺授予緊急使用授權(quán)。

然而，一年后畫風(fēng)突變。

2021年12月，公司公告普克魯胺治療輕中癥非住院新冠患者III期在美國的臨床試驗數(shù)據(jù)未達(dá)到統(tǒng)計學(xué)顯著性。主要原因，是在本次臨床試驗的結(jié)果主要取決于28天內(nèi)、患者住院，以及死亡的百分比。在中期分析階段，由于受試者全部來自美國，而美國住院比率非常低，導(dǎo)致結(jié)果沒達(dá)到統(tǒng)計學(xué)顯著性。

但開拓藥業(yè)表示不會放棄普克魯胺計劃，會繼續(xù)和FDA溝通，對臨床試驗做出相應(yīng)的調(diào)整和改進，進一步研究普克魯胺治療新冠的結(jié)果。

信達(dá)生物（01801.HK）：卡在受試者多元性+評定標(biāo)準(zhǔn)

今年2月，公司公告稱，F(xiàn)DA對其信迪利單抗注射液的上市申請進行討論投票。根據(jù)公告，F(xiàn)DA建議藥品在獲批前補充額外臨床試驗，以證明在美國人群的適用性。

但FDA的官方文件披露了更豐富的細(xì)節(jié)。根據(jù)文件，F(xiàn)DA強調(diào)臨床試驗的多樣性和代表性。信達(dá)生物申請藥品的臨床患者，76%為男性，65%為有過吸煙史，中值年齡為61歲；而美國同類藥品的試驗人群，50%為男性，85%為有過吸煙史，中值年齡為70歲。

不止如此，F(xiàn)DA還對申請藥品的評定標(biāo)準(zhǔn)提出意見。信達(dá)生物的藥品以PFS（無進展生存期）為研究的主要終點，但此前同類藥品在美國都以O(shè)S（總生存期）為主要終點。PFS與OS均是長期療效的指標(biāo)，但差異在于PFS人為的因素更多。

實際上，公司藥品“闖關(guān)”海外，很大程度上由禮來制藥推動。早在2015年，公司就與禮來制藥簽署協(xié)議，雙方共同在中國開發(fā)和商業(yè)化信迪利單抗注射液。2020年，協(xié)議進行擴大化，禮來制藥被授予該藥品在中國以外的獨家許可，包括將其推向北美、歐洲。

海外闖關(guān)成功：寥寥無幾

《魷魚游戲》的結(jié)局，僅有1人闖關(guān)成功。到目前為止，國產(chǎn)創(chuàng)新藥在海外成功上市的案例也較為少見。尤其抗癌領(lǐng)域，真正能拿出手的，或只有1例。

百濟神州（688235.SH）：44個市場獲批上市

2022年2月19日，公司研發(fā)的BTK抑制劑澤布替尼（商品名“百悅澤”）獲得瑞士藥品監(jiān)督管理局的上市批準(zhǔn)。此前，2019年百悅澤在美國取得全球首次批準(zhǔn)，成為第一個出海的中國抗癌新藥。

隨后，該藥品陸續(xù)在中國、加拿大、澳大利亞等多個國家和地區(qū)獲批，目前數(shù)量達(dá)44個市場。

值得注意的是，當(dāng)初澤布替尼是用中國人群數(shù)據(jù)在FDA申請成功。

2021年1-6月，百悅澤銷售額超過4.1億元，但未區(qū)分國內(nèi)外。

闖關(guān)ing：2022年多家迎來審評

《魷魚游戲》設(shè)定了游戲是定期舉辦。雖然此前眾多企業(yè)折戟海外試驗，但仍有不少勇者在闖關(guān)路上。其中幾家，今年就將揭曉結(jié)局。

君實生物（688180.SH）：4月見分曉

公司研發(fā)的特瑞普利單抗，目前已向FDA申請鼻咽癌一線、二線療法等適應(yīng)癥的BLA（新藥上市）。今年4月，F(xiàn)DA將進行審評。

此前，該藥已獲得FDA兩項突破性療法認(rèn)定、一項快速通道認(rèn)定、一項優(yōu)先審評認(rèn)定和四項孤兒藥資格認(rèn)定。

值得注意的是，目前美國尚無同類藥品獲批用于鼻咽癌的治療，公司研發(fā)的適應(yīng)癥是First in class。公司以全球多中心臨床開展研究，患者的組成和數(shù)據(jù)或成為審評關(guān)鍵。

馮輝、姚盛、張卓兵為公司核心技術(shù)人員。其中兩人在阿斯利康有過履職。

百濟神州：7月見分曉

2021年9月，公司的替雷利珠單抗在美國提交了上市申請，適應(yīng)癥為食管鱗癌。這次申請是基于其以往的一項全球III期臨床試驗的結(jié)果。FDA已指定審評目標(biāo)日期，為2022年7月12日。

雖然不是First in class，但藥品依據(jù)的臨床入組患者由512例來自亞洲、歐洲和北美的11個國家或地區(qū)組成。公司能否實現(xiàn)闖關(guān)的“梅開二度”，值得期待。

康方生物（09926.HK）：時間未定

2021年5月，公司同中國生物制藥共同宣布，其合作共同開發(fā)的派安普利單抗已向FDA提交上市請求。該適應(yīng)癥已獲FDA突破性療法認(rèn)定，但尚未有美國方面?zhèn)鱽淼臄M審核日期消息。

資料顯示，公司申請的適應(yīng)癥是美國市場的潛在First in class，但未來如何，仍有待觀察。李百勇是公司的副總裁、首席科學(xué)官，其擁有20余年研發(fā)經(jīng)驗，之前曾供職于美國輝瑞制藥。

《魷魚游戲》的最后，男主選擇繼續(xù)參加下一屆比賽?，F(xiàn)實中，醫(yī)藥企業(yè)也前赴后繼地進行臨床試驗。路上雖有坎坷，但決心依舊堅定。

醫(yī)藥大健康創(chuàng)新藥創(chuàng)新藥研發(fā)