21世紀經(jīng)濟報道記者 朱萍 實習生 蘭鑫宇 北京報道近日，中國證監(jiān)會公開發(fā)行輔導公示披露上海海和藥物研究開發(fā)有限公司首次公開發(fā)行輔導備案報告，該報告顯示，海和已于5月26日同海通證券簽署輔導協(xié)議，預計開展為期4個月的證券法律知識、內(nèi)部控制、公司治理等輔導培訓。

(資料圖)

此前，海和曾由國泰君安保薦，嘗試登陸科創(chuàng)板上市，根據(jù)上交所發(fā)行上市審核項目動態(tài)公開信息披露，科創(chuàng)板發(fā)審委對海和歷經(jīng)兩次問詢、兩次上市委會議，總計歷時7個月20天，最終決定終止海和上市審核。

這意味著，海和在“折戟”科創(chuàng)板兩年后，再一次對A股發(fā)起新的沖擊。不過與第一次不同，過去兩年海和藥物已有1款產(chǎn)品(谷美替尼片，商品名：海益坦?)獲批上市，2022年12月17日，海和藥物與石藥集團簽署了一項授權許可。許可約定：海和藥物作為谷美替尼片的上市許可持有人，主要負責谷美替尼片的研發(fā)和生產(chǎn)；石藥集團負責實現(xiàn)谷美替尼在大中華（包含港澳臺）范圍內(nèi)的商業(yè)化推廣。

值得注意的是，此次海和還更換了上市輔導、律師事務所等中介機構，花了兩年時間“改作業(yè)”“換輔導老師”的海和能否重新得到認可？

從藥物所走出的Biotech

根據(jù)海和招股說明書，海和藥物成立于2011年，由中國科學院上海藥物研究所（簡稱藥物所）與上海張江科技投資有限公司，分別以專利、貨幣的方式共同出資創(chuàng)立，注冊資本人民幣10,000萬元，藥物所以無形資產(chǎn)出資，作價人民幣5,000萬元，占注冊資本的50%，張江科投以貨幣5,000萬元出資，占注冊資本50%，屬于國有控股企業(yè)。

之后通過三次股權調(diào)整，國有股權逐漸退出，2013年12月，張江科投將其持有的海和有限全部出資額(出資額占注冊資本的比例50%)轉讓給澤皙投資;2015年9月，西藏南江向發(fā)行人增資2.5億元，藥物所所持發(fā)行人股權比例由原50%稀釋至19.51%;2016年7月，藥物所將其持有的海和有限的19.51%的股權(對應注冊資本5,000萬元)轉讓給綠谷集團。

2019年2月以開曼海和為融資主體實施了1.366億美元的A輪融資引入Huagai Healthcare Fund、聯(lián)升承業(yè)、博遠嘉昱、平潭盈科盛鑫等投資者。2020年7月完成了由華平資本領投的12億元的B輪融資，在眾多資本的加持下海和的估值一度高達315億元。

期間，考慮海和尚屬于未盈利新藥研發(fā)企業(yè)，比照當時境內(nèi)外資本市場上市規(guī)則，僅符合境外資本市場上市條件，同時，借鑒當時新藥研發(fā)企業(yè)的上市經(jīng)驗，為了尋求海外上市，海和還搭建紅籌架構。

不過2020年海和已將該架構拆除，并整體變更為股份有限公司，丁健合計持有海和表決權的比例為29.4096%，為海和藥物的控股股東及實際控制人，著手籌備科創(chuàng)板上市。

2021年2月3日科創(chuàng)板受理了海和的上市申請，根據(jù)招股說明書，海和希望募集31.5億元資金將用于新藥研發(fā)項目、泰州生產(chǎn)基地建設項目及補充流動資金。

海和擬適用《科創(chuàng)板上市規(guī)則》第2.1.2條第(五)項規(guī)定的上市標準尋求上市，該標準具體為:預計市值不低于人民幣40億元，主要業(yè)務或產(chǎn)品需經(jīng)國家有關部門批準，市場空間大，目前已取得階段性成果。醫(yī)藥行業(yè)企業(yè)需至少有一項核心產(chǎn)品獲準開展二期臨床試驗，其他符合科創(chuàng)板定位的企業(yè)需具備明顯的技術優(yōu)勢并滿足相應條件。

財務方面，2018年、2019年和2020年，公司歸屬于母公司股東的凈利潤分別為-42,756.80萬元、-29,346.24萬元和-70,900.89萬元。截至2020年12月31日，公司累計未分配利潤為-75,452.81萬元。自公司成立以來，公司的業(yè)務運營已耗費大量資金。2018年、2019年和2020年，公司的經(jīng)營活動產(chǎn)生的現(xiàn)金流量凈額分別為-8,351.31萬元、-20,792.90萬元和-42,426.66萬元。且海和預計未來幾年將存在持續(xù)大規(guī)模的研發(fā)投入，考慮到公司目前仍無產(chǎn)品進入商業(yè)化階段，尚未形成產(chǎn)品銷售收入，而新藥研發(fā)需要大量持續(xù)的研發(fā)投入，上市后未盈利狀態(tài)可能持續(xù)存在或累計未彌補虧損可能繼續(xù)擴大。

從商業(yè)模式來看，海和形成了“自主研發(fā)+合作研發(fā)+授權引進”相結合的藥物研發(fā)體系，并將其核心技術與研究開發(fā)情況概括為四個方面：靶向蛋白降解技術、以“生物標記物”為指導的精準醫(yī)療平臺、領先的臨床研究體系、具有國際競爭力的新藥研發(fā)體系和產(chǎn)品管線。

產(chǎn)品管線方面，海和主要在研產(chǎn)品共涉及9個化合物，涵蓋多個靶點，其中7個化合物處于臨床研究階段，2個化合物處于臨床前研究階段。適應癥覆蓋胃癌、乳腺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌等。

然而，海和的上市之路并不順利，上交所于2021年3月5日對股權轉讓、股東信息、核心技術、獨立研發(fā)能力等相關事項進行問詢，還就口服紫杉、德立替尼、谷美替尼等多個項目進行了詳細問詢。2021年7月20日科創(chuàng)板上市委第48次審議會議結果公告，決定暫緩審議。同時，還對核心技術在主要產(chǎn)品研發(fā)中發(fā)揮的具體作用，是否獨立自主對引進或合作開發(fā)的核心產(chǎn)品進行過實質(zhì)性改進并做出實質(zhì)性貢獻;是否主要依靠授權引進或合作研發(fā)引入相關產(chǎn)品管線而對第三方技術存在重大依賴等技術細節(jié)進行嚴厲質(zhì)詢。

2021年9月17日，最終，科創(chuàng)板上市委公告：結合發(fā)行人已開展二期以上臨床試驗的核心產(chǎn)品均源自授權引進或合作研發(fā)，發(fā)行人報告期內(nèi)持續(xù)委托合作方參與核心產(chǎn)品的外包研發(fā)服務等情況，認為發(fā)行人未能準確披露其對授權引進或合作開發(fā)的核心產(chǎn)品是否獨立自主進行過實質(zhì)性改進，對合作方是否構成技術依賴，不符合《科創(chuàng)板首次公開發(fā)行股票注冊管理辦法(試行)》第五條和第三十四條，《上海證券交易所科創(chuàng)板股票發(fā)行上市審核規(guī)則(2020年修訂)》第二十八條的規(guī)定。

上交所以海和不符合發(fā)行條件、上市條件和信息披露要求，未通過上市委會議，終止其上市申請。被按下上市休止符的海和也成為了自科創(chuàng)板推出以來，首家在第一次暫緩上市后第二次被否的醫(yī)藥企業(yè)。

受到質(zhì)疑的“License-in”

21世紀經(jīng)濟報道記者梳理科創(chuàng)板上市委對海和的問詢，發(fā)現(xiàn)其對有關產(chǎn)品管線及科創(chuàng)屬性、核心技術先進行及在研項目的具體情況較為關注，其中還提到“發(fā)行人現(xiàn)有9個化合物中，8個涉及授權引進或合作研發(fā)，且其中5個為與藥物所合作研發(fā)項目”對主要管線研發(fā)是否依賴于藥物所，是否存在近期突擊引進管線的情況提出質(zhì)疑。

再看海和“自主研發(fā)+合作研發(fā)+授權引進”的藥物研發(fā)模式，具有較為明顯的“License-in”特點。面對質(zhì)疑，海和在回復中表示，隨著行業(yè)發(fā)展、產(chǎn)業(yè)鏈的形成，創(chuàng)新藥物研發(fā)的分工日益精細化。在全球范圍內(nèi)，無論是國際化醫(yī)藥巨頭，還是初創(chuàng)期的生物科技公司，合作研發(fā)、授權引進已經(jīng)成為行業(yè)內(nèi)普遍采用的、重要的研發(fā)模式。

License-in又稱授權引進，是通過向產(chǎn)品授權方支付一定首付款，并約定一定金額的里程碑付款及未來的銷售提成，從而獲得產(chǎn)品在某些國家地區(qū)的開發(fā)、生產(chǎn)和銷售等商業(yè)化權益。License-in成為過去一段時間以來，生物醫(yī)藥行業(yè)內(nèi)通行的權益交易模式,通過購買并購的方式，快速獲得產(chǎn)品管線實現(xiàn)彎道超車。

據(jù)醫(yī)藥魔方NextPharma統(tǒng)計，國內(nèi)企業(yè)2018年開展創(chuàng)新藥License-in的交易數(shù)量相比2017年直接翻倍，總交易金額更是2017年的4倍之多，截至12月14日，2022年國內(nèi)生物醫(yī)藥行業(yè)披露的跨境license-in交易共66筆。

然而，在這種模式下，海和在研產(chǎn)品管線的9個項目來源2個為授權引進，5個為合作研發(fā)，只有1個為自主研發(fā)，從研發(fā)階段來看，也只有一款產(chǎn)品的兩類適應癥進入臨床試驗3期階段，其余產(chǎn)品尚處臨床1期、2期試驗階段，一款自主研發(fā)產(chǎn)品還處于早期開發(fā)階段。

對此，科創(chuàng)板上市委不免對企業(yè)的自主研發(fā)能力、藥物實際創(chuàng)新能力表示出憂慮。

實際上，近年來與海和類似，準備以“標準五”申報科創(chuàng)板上市且未實現(xiàn)盈利的Biotech還有眾多，力品藥業(yè)、派格生物、吉凱基因、索元生物、億騰景昂等，這些企業(yè)也均鎩羽而歸。

2023年5月23日，上交所決定終止對北京華昊中天生物醫(yī)藥股份有限公司（簡稱“華昊中天”）首次公開發(fā)行股票并在科創(chuàng)板上市審核。此前，大部分以“標準五”申報科創(chuàng)板的Biotech企業(yè)，大都沒有產(chǎn)品獲批，已經(jīng)有一款創(chuàng)新藥獲批上市的華昊中天也沒敲開科創(chuàng)板的大門。

21世紀經(jīng)濟報道此前也對該模式進行過報道，目前市場對“License-in”模式評價不一，尤其是2021年初監(jiān)管部門對這種模式較為謹慎，有觀點認為，這種模式存在短期經(jīng)營行為，另有觀點認為，這種模式可以豐富產(chǎn)品線并實現(xiàn)快速研發(fā)，市場上也不乏一些依靠此模式成功上市的Biotech企業(yè)。

例如，同樣面對上交所的問詢，新通藥物對“License-in”模式給出了細致的分析與解釋，新通藥物在歷經(jīng)兩次問詢，一次暫緩審議后，耗時約18個月于2023年4月25日成功注冊生效。

今年3月8日，海和研發(fā)的MET抑制劑谷美替尼（SCC244）獲得中國國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準上市，這是一種基于c-MET新型激酶靶點的小分子藥。c-MET抑制劑的目標適應癥為c-MET突變非小細胞肺癌。根據(jù)招股書預測，2030年預計銷售收入為61616.58萬元-72332.50萬元之間。同類競品有和記黃埔醫(yī)藥的賽沃替尼、默克的特泊替尼、諾華的卡馬替尼等，除和記黃埔的賽沃替尼外其他競品均未在國內(nèi)上市。

此次，已有一款上市藥品海和再次沖擊上市，從上市輔導到注冊生效海和還需花費一段時間，不論是“改作業(yè)”還是“換老師”創(chuàng)新藥企業(yè)的核心競爭力還在于創(chuàng)新，海和能否成功通關依然有待觀察。