21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道記者 朱萍 實(shí)習(xí)生 蘭鑫宇 北京報(bào)道近日，中國證監(jiān)會(huì)公開發(fā)行輔導(dǎo)公示披露上海海和藥物研究開發(fā)有限公司首次公開發(fā)行輔導(dǎo)備案報(bào)告，該報(bào)告顯示，海和已于5月26日同海通證券簽署輔導(dǎo)協(xié)議，預(yù)計(jì)開展為期4個(gè)月的證券法律知識(shí)、內(nèi)部控制、公司治理等輔導(dǎo)培訓(xùn)。

(資料圖)

此前，海和曾由國泰君安保薦，嘗試登陸科創(chuàng)板上市，根據(jù)上交所發(fā)行上市審核項(xiàng)目動(dòng)態(tài)公開信息披露，科創(chuàng)板發(fā)審委對(duì)海和歷經(jīng)兩次問詢、兩次上市委會(huì)議，總計(jì)歷時(shí)7個(gè)月20天，最終決定終止海和上市審核。

這意味著，海和在“折戟”科創(chuàng)板兩年后，再一次對(duì)A股發(fā)起新的沖擊。不過與第一次不同，過去兩年海和藥物已有1款產(chǎn)品(谷美替尼片，商品名：海益坦?)獲批上市，2022年12月17日，海和藥物與石藥集團(tuán)簽署了一項(xiàng)授權(quán)許可。許可約定：海和藥物作為谷美替尼片的上市許可持有人，主要負(fù)責(zé)谷美替尼片的研發(fā)和生產(chǎn)；石藥集團(tuán)負(fù)責(zé)實(shí)現(xiàn)谷美替尼在大中華（包含港澳臺(tái)）范圍內(nèi)的商業(yè)化推廣。

值得注意的是，此次海和還更換了上市輔導(dǎo)、律師事務(wù)所等中介機(jī)構(gòu)，花了兩年時(shí)間“改作業(yè)”“換輔導(dǎo)老師”的海和能否重新得到認(rèn)可？

從藥物所走出的Biotech

根據(jù)海和招股說明書，海和藥物成立于2011年，由中國科學(xué)院上海藥物研究所（簡(jiǎn)稱藥物所）與上海張江科技投資有限公司，分別以專利、貨幣的方式共同出資創(chuàng)立，注冊(cè)資本人民幣10,000萬元，藥物所以無形資產(chǎn)出資，作價(jià)人民幣5,000萬元，占注冊(cè)資本的50%，張江科投以貨幣5,000萬元出資，占注冊(cè)資本50%，屬于國有控股企業(yè)。

之后通過三次股權(quán)調(diào)整，國有股權(quán)逐漸退出，2013年12月，張江科投將其持有的海和有限全部出資額(出資額占注冊(cè)資本的比例50%)轉(zhuǎn)讓給澤皙投資;2015年9月，西藏南江向發(fā)行人增資2.5億元，藥物所所持發(fā)行人股權(quán)比例由原50%稀釋至19.51%;2016年7月，藥物所將其持有的海和有限的19.51%的股權(quán)(對(duì)應(yīng)注冊(cè)資本5,000萬元)轉(zhuǎn)讓給綠谷集團(tuán)。

2019年2月以開曼海和為融資主體實(shí)施了1.366億美元的A輪融資引入Huagai Healthcare Fund、聯(lián)升承業(yè)、博遠(yuǎn)嘉昱、平潭盈科盛鑫等投資者。2020年7月完成了由華平資本領(lǐng)投的12億元的B輪融資，在眾多資本的加持下海和的估值一度高達(dá)315億元。

期間，考慮海和尚屬于未盈利新藥研發(fā)企業(yè)，比照當(dāng)時(shí)境內(nèi)外資本市場(chǎng)上市規(guī)則，僅符合境外資本市場(chǎng)上市條件，同時(shí)，借鑒當(dāng)時(shí)新藥研發(fā)企業(yè)的上市經(jīng)驗(yàn)，為了尋求海外上市，海和還搭建紅籌架構(gòu)。

不過2020年海和已將該架構(gòu)拆除，并整體變更為股份有限公司，丁健合計(jì)持有海和表決權(quán)的比例為29.4096%，為海和藥物的控股股東及實(shí)際控制人，著手籌備科創(chuàng)板上市。

2021年2月3日科創(chuàng)板受理了海和的上市申請(qǐng)，根據(jù)招股說明書，海和希望募集31.5億元資金將用于新藥研發(fā)項(xiàng)目、泰州生產(chǎn)基地建設(shè)項(xiàng)目及補(bǔ)充流動(dòng)資金。

海和擬適用《科創(chuàng)板上市規(guī)則》第2.1.2條第(五)項(xiàng)規(guī)定的上市標(biāo)準(zhǔn)尋求上市，該標(biāo)準(zhǔn)具體為:預(yù)計(jì)市值不低于人民幣40億元，主要業(yè)務(wù)或產(chǎn)品需經(jīng)國家有關(guān)部門批準(zhǔn)，市場(chǎng)空間大，目前已取得階段性成果。醫(yī)藥行業(yè)企業(yè)需至少有一項(xiàng)核心產(chǎn)品獲準(zhǔn)開展二期臨床試驗(yàn)，其他符合科創(chuàng)板定位的企業(yè)需具備明顯的技術(shù)優(yōu)勢(shì)并滿足相應(yīng)條件。

財(cái)務(wù)方面，2018年、2019年和2020年，公司歸屬于母公司股東的凈利潤分別為-42,756.80萬元、-29,346.24萬元和-70,900.89萬元。截至2020年12月31日，公司累計(jì)未分配利潤為-75,452.81萬元。自公司成立以來，公司的業(yè)務(wù)運(yùn)營已耗費(fèi)大量資金。2018年、2019年和2020年，公司的經(jīng)營活動(dòng)產(chǎn)生的現(xiàn)金流量凈額分別為-8,351.31萬元、-20,792.90萬元和-42,426.66萬元。且海和預(yù)計(jì)未來幾年將存在持續(xù)大規(guī)模的研發(fā)投入，考慮到公司目前仍無產(chǎn)品進(jìn)入商業(yè)化階段，尚未形成產(chǎn)品銷售收入，而新藥研發(fā)需要大量持續(xù)的研發(fā)投入，上市后未盈利狀態(tài)可能持續(xù)存在或累計(jì)未彌補(bǔ)虧損可能繼續(xù)擴(kuò)大。

從商業(yè)模式來看，海和形成了“自主研發(fā)+合作研發(fā)+授權(quán)引進(jìn)”相結(jié)合的藥物研發(fā)體系，并將其核心技術(shù)與研究開發(fā)情況概括為四個(gè)方面：靶向蛋白降解技術(shù)、以“生物標(biāo)記物”為指導(dǎo)的精準(zhǔn)醫(yī)療平臺(tái)、領(lǐng)先的臨床研究體系、具有國際競(jìng)爭(zhēng)力的新藥研發(fā)體系和產(chǎn)品管線。

產(chǎn)品管線方面，海和主要在研產(chǎn)品共涉及9個(gè)化合物，涵蓋多個(gè)靶點(diǎn)，其中7個(gè)化合物處于臨床研究階段，2個(gè)化合物處于臨床前研究階段。適應(yīng)癥覆蓋胃癌、乳腺癌、小細(xì)胞肺癌、非小細(xì)胞肺癌等。

然而，海和的上市之路并不順利，上交所于2021年3月5日對(duì)股權(quán)轉(zhuǎn)讓、股東信息、核心技術(shù)、獨(dú)立研發(fā)能力等相關(guān)事項(xiàng)進(jìn)行問詢，還就口服紫杉、德立替尼、谷美替尼等多個(gè)項(xiàng)目進(jìn)行了詳細(xì)問詢。2021年7月20日科創(chuàng)板上市委第48次審議會(huì)議結(jié)果公告，決定暫緩審議。同時(shí)，還對(duì)核心技術(shù)在主要產(chǎn)品研發(fā)中發(fā)揮的具體作用，是否獨(dú)立自主對(duì)引進(jìn)或合作開發(fā)的核心產(chǎn)品進(jìn)行過實(shí)質(zhì)性改進(jìn)并做出實(shí)質(zhì)性貢獻(xiàn);是否主要依靠授權(quán)引進(jìn)或合作研發(fā)引入相關(guān)產(chǎn)品管線而對(duì)第三方技術(shù)存在重大依賴等技術(shù)細(xì)節(jié)進(jìn)行嚴(yán)厲質(zhì)詢。

2021年9月17日，最終，科創(chuàng)板上市委公告：結(jié)合發(fā)行人已開展二期以上臨床試驗(yàn)的核心產(chǎn)品均源自授權(quán)引進(jìn)或合作研發(fā)，發(fā)行人報(bào)告期內(nèi)持續(xù)委托合作方參與核心產(chǎn)品的外包研發(fā)服務(wù)等情況，認(rèn)為發(fā)行人未能準(zhǔn)確披露其對(duì)授權(quán)引進(jìn)或合作開發(fā)的核心產(chǎn)品是否獨(dú)立自主進(jìn)行過實(shí)質(zhì)性改進(jìn)，對(duì)合作方是否構(gòu)成技術(shù)依賴，不符合《科創(chuàng)板首次公開發(fā)行股票注冊(cè)管理辦法(試行)》第五條和第三十四條，《上海證券交易所科創(chuàng)板股票發(fā)行上市審核規(guī)則(2020年修訂)》第二十八條的規(guī)定。

上交所以海和不符合發(fā)行條件、上市條件和信息披露要求，未通過上市委會(huì)議，終止其上市申請(qǐng)。被按下上市休止符的海和也成為了自科創(chuàng)板推出以來，首家在第一次暫緩上市后第二次被否的醫(yī)藥企業(yè)。

受到質(zhì)疑的“License-in”

21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道記者梳理科創(chuàng)板上市委對(duì)海和的問詢，發(fā)現(xiàn)其對(duì)有關(guān)產(chǎn)品管線及科創(chuàng)屬性、核心技術(shù)先進(jìn)行及在研項(xiàng)目的具體情況較為關(guān)注，其中還提到“發(fā)行人現(xiàn)有9個(gè)化合物中，8個(gè)涉及授權(quán)引進(jìn)或合作研發(fā)，且其中5個(gè)為與藥物所合作研發(fā)項(xiàng)目”對(duì)主要管線研發(fā)是否依賴于藥物所，是否存在近期突擊引進(jìn)管線的情況提出質(zhì)疑。

再看海和“自主研發(fā)+合作研發(fā)+授權(quán)引進(jìn)”的藥物研發(fā)模式，具有較為明顯的“License-in”特點(diǎn)。面對(duì)質(zhì)疑，海和在回復(fù)中表示，隨著行業(yè)發(fā)展、產(chǎn)業(yè)鏈的形成，創(chuàng)新藥物研發(fā)的分工日益精細(xì)化。在全球范圍內(nèi)，無論是國際化醫(yī)藥巨頭，還是初創(chuàng)期的生物科技公司，合作研發(fā)、授權(quán)引進(jìn)已經(jīng)成為行業(yè)內(nèi)普遍采用的、重要的研發(fā)模式。

License-in又稱授權(quán)引進(jìn)，是通過向產(chǎn)品授權(quán)方支付一定首付款，并約定一定金額的里程碑付款及未來的銷售提成，從而獲得產(chǎn)品在某些國家地區(qū)的開發(fā)、生產(chǎn)和銷售等商業(yè)化權(quán)益。License-in成為過去一段時(shí)間以來，生物醫(yī)藥行業(yè)內(nèi)通行的權(quán)益交易模式,通過購買并購的方式，快速獲得產(chǎn)品管線實(shí)現(xiàn)彎道超車。

據(jù)醫(yī)藥魔方NextPharma統(tǒng)計(jì)，國內(nèi)企業(yè)2018年開展創(chuàng)新藥License-in的交易數(shù)量相比2017年直接翻倍，總交易金額更是2017年的4倍之多，截至12月14日，2022年國內(nèi)生物醫(yī)藥行業(yè)披露的跨境license-in交易共66筆。

然而，在這種模式下，海和在研產(chǎn)品管線的9個(gè)項(xiàng)目來源2個(gè)為授權(quán)引進(jìn)，5個(gè)為合作研發(fā)，只有1個(gè)為自主研發(fā)，從研發(fā)階段來看，也只有一款產(chǎn)品的兩類適應(yīng)癥進(jìn)入臨床試驗(yàn)3期階段，其余產(chǎn)品尚處臨床1期、2期試驗(yàn)階段，一款自主研發(fā)產(chǎn)品還處于早期開發(fā)階段。

對(duì)此，科創(chuàng)板上市委不免對(duì)企業(yè)的自主研發(fā)能力、藥物實(shí)際創(chuàng)新能力表示出憂慮。

實(shí)際上，近年來與海和類似，準(zhǔn)備以“標(biāo)準(zhǔn)五”申報(bào)科創(chuàng)板上市且未實(shí)現(xiàn)盈利的Biotech還有眾多，力品藥業(yè)、派格生物、吉?jiǎng)P基因、索元生物、億騰景昂等，這些企業(yè)也均鎩羽而歸。

2023年5月23日，上交所決定終止對(duì)北京華昊中天生物醫(yī)藥股份有限公司（簡(jiǎn)稱“華昊中天”）首次公開發(fā)行股票并在科創(chuàng)板上市審核。此前，大部分以“標(biāo)準(zhǔn)五”申報(bào)科創(chuàng)板的Biotech企業(yè)，大都沒有產(chǎn)品獲批，已經(jīng)有一款創(chuàng)新藥獲批上市的華昊中天也沒敲開科創(chuàng)板的大門。

21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道此前也對(duì)該模式進(jìn)行過報(bào)道，目前市場(chǎng)對(duì)“License-in”模式評(píng)價(jià)不一，尤其是2021年初監(jiān)管部門對(duì)這種模式較為謹(jǐn)慎，有觀點(diǎn)認(rèn)為，這種模式存在短期經(jīng)營行為，另有觀點(diǎn)認(rèn)為，這種模式可以豐富產(chǎn)品線并實(shí)現(xiàn)快速研發(fā)，市場(chǎng)上也不乏一些依靠此模式成功上市的Biotech企業(yè)。

例如，同樣面對(duì)上交所的問詢，新通藥物對(duì)“License-in”模式給出了細(xì)致的分析與解釋，新通藥物在歷經(jīng)兩次問詢，一次暫緩審議后，耗時(shí)約18個(gè)月于2023年4月25日成功注冊(cè)生效。

今年3月8日，海和研發(fā)的MET抑制劑谷美替尼（SCC244）獲得中國國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準(zhǔn)上市，這是一種基于c-MET新型激酶靶點(diǎn)的小分子藥。c-MET抑制劑的目標(biāo)適應(yīng)癥為c-MET突變非小細(xì)胞肺癌。根據(jù)招股書預(yù)測(cè)，2030年預(yù)計(jì)銷售收入為61616.58萬元-72332.50萬元之間。同類競(jìng)品有和記黃埔醫(yī)藥的賽沃替尼、默克的特泊替尼、諾華的卡馬替尼等，除和記黃埔的賽沃替尼外其他競(jìng)品均未在國內(nèi)上市。

此次，已有一款上市藥品海和再次沖擊上市，從上市輔導(dǎo)到注冊(cè)生效海和還需花費(fèi)一段時(shí)間，不論是“改作業(yè)”還是“換老師”創(chuàng)新藥企業(yè)的核心競(jìng)爭(zhēng)力還在于創(chuàng)新，海和能否成功通關(guān)依然有待觀察。