2023-05-04 15:04:30 來源 : 21世紀經濟報道
21世紀經濟報道記者季媛媛 實習生許哲 上海報道 最近，世界知名研究所Scripps宣布的一項成果表明，其開發(fā)的新型HIV疫苗在臨床前試驗中表現(xiàn)出顯著的病毒中和能力。這一科研成果全文于4月9日在《Nature Communications》發(fā)表。
該疫苗的獨特之處在于，使用精確設計的蛋白質“納米顆?！眮碚故綡IV表面蛋白質抗原Env的多個拷貝，從而呈現(xiàn)給免疫系統(tǒng)一個與真實的HIV病毒看起來非常相似的類病毒顆粒，但又不具感染能力。這個疫苗的關鍵創(chuàng)新涉及如何處理“糖基”分子，它們通常會密集地覆蓋在HIV病毒的Env蛋白表面上，但在這個新設計中被“剪短”。
(相關資料圖)
HIV疫苗研發(fā)一直以來都是科研領域和制藥企業(yè)面臨的一個共同難題。近日，美國疫苗平臺技術公司Uvax Bio宣布，“基于Scripps研究所相關成果的兩款HIV候選疫苗正在順利進入產業(yè)化階段，即將完成其GMP生產并將在2024年初進入臨床一期試驗。這兩個候選疫苗與當前其他疫苗策略相比在動物模型免疫活性試驗結果方面獲得了明顯改善”，并公布了候選HIV疫苗的臨床前試驗結果。
作為一家專注于疫苗研發(fā)的生物技術公司，Uvax Bio與Scripps研究所的科研人員合作，在HIV疫苗的研發(fā)上投入了大量的精力和資源。Uvax Bio首席執(zhí)行官李季博士在接受21世紀經濟報道記者采訪時表示，Scripps一直是HIV疫苗研究領域的權威和領頭羊，研究所的朱江教授和他的團隊一直以來在HIV疫苗設計上多次創(chuàng)新，“我們相信Scripps科學家的這項最新成果將為HIV疫苗研發(fā)和遏制HIV在全球的蔓延提供可能性，也為企業(yè)在疫苗市場上如何布局提供了更多的策略和思路?！?/p>
據聯(lián)合國艾滋病規(guī)劃署（UNAIDS）估計，全球目前有3840萬人感染HIV，2021年有150萬人新增感染。HIV一直以來都是全球面臨的一個難題，經過多年的研究和試驗，除了骨髓移植的極少數個案外，目前還沒有治愈這種感染的方法，只能用抗病毒藥物無限期地控制它，以防止其發(fā)展成致命的免疫缺陷癥狀（AIDS）。
艾滋病疫苗研發(fā)難的主要原因在于HIV病毒的基因多樣性和變異能力，使其能夠有效地逃逸人體免疫系統(tǒng)。此外，HIV病毒表面的抗原蛋白Env在融合前的構象非常不穩(wěn)定，這是科學家多年來面臨的一個難題。
“Env的融合前結構對HIV疫苗非常關鍵，因為只有這個結構才能有效地誘導免疫系統(tǒng)產生中和抗體。融合后結構產生的抗體對于防止病毒感染是無用甚至有害的?！崩罴狙a充道，這也是Uvax Bio對Scripps研究所的疫苗方案情有獨鐘的原因，朱江教授和他的團隊提出了一整套基于結構設計的融合前抗原優(yōu)化方案和基于納米顆粒與蛋白質工程技術的疫苗遞呈方案。“這是近年來疫苗研發(fā)領域最具創(chuàng)新性的研究成果?！崩罴菊f。
如何處理抗原蛋白Env的糖基一直是HIV疫苗研發(fā)中的爭議性話題。HIV病毒自身的防御策略之一就是使用糖基保護其表面抗原。Env是已知病毒抗原蛋白中攜帶糖基最多的一個，每一個Env抗原表面被多達90個鏈狀多叉的糖基分子所形成的“保護層”覆蓋。因為這些糖基分子是人體細胞合成的，免疫系統(tǒng)會把HIV病毒誤以為是“己方”，這是HIV疫苗很難產生免疫反應的原因之一。
但是最近十年來科學家發(fā)現(xiàn)，很多從艾滋病人中找到的“廣譜中和抗體”可以和Env表面的特定糖基形成相互作用，意味著天然糖基分子在HIV疫苗中是不可或缺的。這一看法已經成為當前HIV領域的主流觀點，更是過去大多數疫苗設計方案的基礎。
據21世紀經濟報道記者了解，Scripps的疫苗設計引入了一個獨特的想法：不同于當前大多數設計中添加新糖基，增加糖基長度，或者先去除糖基然后再加回來的方式，Scripps科學家利用酶反應簡單地把糖基“剪短”。
“就像剃了一個平頭”，朱江教授打了個比方并補充道，剪短糖基長度會縮小無糖基區(qū)域與富含糖基區(qū)域的對比，進而降低HIV病毒的欺騙能力，把Env表面的中和靶點暴露出來，同時又不影響那些需要糖基的“廣譜中和抗體”與Env的相互作用。
這個HIV疫苗設計在體外及動物實驗中得到了驗證?！拔覀冊趧游飳嶒炛蝎@取了完整的疫苗有效性數據，動物測試對象包括小鼠（初步動物驗證）、兔子（血量較大，適于更細致的血清學分析）和獼猴（標準臨床前，對臨床試驗有參考價值）?！崩罴颈硎?，“這個疫苗中的三個革命性創(chuàng)新在上述三個動物模型中都得到了證實：除了抗原設計和納米顆粒平臺之外，我們首次證明了修剪糖基對HIV疫苗效果的重要性?！?/p>
例如，在小鼠實驗中，修剪糖基使八只免疫動物中的七只產生了強中和抗體反應，而天然糖基組中只有一只產生了這樣的反應。
這項疫苗研究目前已進入產品開發(fā)階段。“作為這種先進疫苗平臺技術的獨家許可證持有人，Uvax Bio公司正在完成兩個候選疫苗的GMP生產，即天然糖基型Uvax-1197和修剪糖基型Uvax-1107?！崩罴颈硎尽?/p>
HIV是一種非常狡猾的病毒，它們自身攜帶了一把特殊的“鑰匙”，可以進入并且“占領”人體內負責守護健康的一類免疫細胞——T細胞。與此同時，HIV病毒可以把這些T細胞變成“病毒工廠”，利用細胞內的原料復制出大量的病毒，然后再去感染新的T細胞，如此反復。這也使得HIV病毒如果不加以控制就會新產生大量的病毒逐漸侵害患者的免疫系統(tǒng)，導致患者的免疫功能下降，甚至發(fā)展為艾滋病，嚴重危害患者生命健康。
然而，盡管隨著醫(yī)學界對HIV病毒和艾滋病研究的不斷深入，艾滋病患者已經可以在服藥控制得當的情況下維持數十年的正常生活，但是，目前新發(fā)感染人數仍呈現(xiàn)持續(xù)增加趨勢。為此，業(yè)界有觀點認為，HIV真正的破局點在于預防，由此也進一步催生了HIV疫苗市場的發(fā)展。
據21世紀經濟報道記者梳理，目前針對疫苗市場的研究主要在海外，布局企業(yè)中不乏強生、賽諾菲、默沙東、GSK、吉利德等。也有不少分析師指出，HIV疫苗的市場潛力很大，但是研發(fā)難度更大，此前已經有不少醫(yī)藥巨頭和知名機構折戟。
早在2013年4月，因為接種該疫苗的試驗組HIV感染率比對照組的還高，美國叫停了一項HVTN505艾滋病疫苗臨床試驗；2020年全球最有希望的艾滋病疫苗臨床試驗失敗，這項研究被FiercePharma評選為2020年全球十大臨床試驗失敗案例之首；2021年9月，強生也終止了在撒哈拉以南非洲地區(qū)開展的HIV疫苗IIb期Imbokodo臨床試驗。
對于疫苗進展緩慢的原因，上述分析師認為，最大原因就是HIV基因組突變導致的病毒株高度多樣性。
實際上，隨著新冠疫苗的全球推廣，疫苗市場也不斷逐漸成為企業(yè)布局的熱點，但該領域的技術積累難點也日益凸顯。
“許多企業(yè)為了趕上疫苗熱潮，開始涉足疫苗市場。但事實上并沒有足夠的技術積累。加強技術更迭一直是全球疫苗企業(yè)關注的重點?！崩罴鞠?1世紀經濟報道記者表示。
據《2023年中國疫苗行業(yè)企業(yè)大數據全景圖譜》數據顯示，目前中國疫苗行業(yè)的主要企業(yè)共有15842家，其中以2020年為主要注冊熱潮，2020年全國疫苗注冊企業(yè)數量達到1474家。截至2023年，存續(xù)企業(yè)僅剩7908家。疫苗市場一直以來都是制藥企業(yè)的核心業(yè)務之一，但是疫苗研發(fā)的高風險、高投入也導致了企業(yè)在這一領域的挑戰(zhàn)和痛點。
另外，我國疫苗行業(yè)企業(yè)融資以戰(zhàn)略融資為主，截至2023年1月13日，共有65家企業(yè)進行戰(zhàn)略融資、49家企業(yè)進行A輪融資、42家企業(yè)進行E輪及以上融資、30家企業(yè)進行種子輪/天使輪融資、17家企業(yè)進行定向增發(fā)、14家企業(yè)進行B輪融資。
李季表示，相比于Uvax Bio在國際市場融資現(xiàn)狀，國內的融資環(huán)境更為容易，國家政策和風投的支持使得很多國內企業(yè)獲得了大量投資?！耙詍RNA疫苗研發(fā)為例，諸多新的疫苗企業(yè)在過去三年中獲得了大量投資，使得國內mRNA疫苗技術發(fā)展迅速進入了快車道。同時，我們也注意到，資金支持盡管重要，真正的技術積累更是不可缺少。這是我國企業(yè)必須關注的問題。”
除了技術積累，在疫苗產品的商業(yè)化過程中，生產制造也是一個重要的難點。
21世紀經濟報道記者通過分析過去三年中新冠疫苗的產業(yè)化進程注意到，在臨床試驗初期，需要的志愿者數量較低，候選疫苗容易呈現(xiàn)較好的效果；但進入臨床三期，志愿者數量擴大，候選疫苗生產制造的成本控制、質量的可控性、持續(xù)性和穩(wěn)定性便至關重要。 這也意味著，要想實現(xiàn)疫苗市場的突破，當下仍有諸多壁壘亟待突破。
近日，智飛生物、沃森生物、康泰生物等多家國產頭部疫苗企業(yè)披露了2022業(yè)績報告。從企業(yè)績來看，多數企業(yè)利潤出現(xiàn)虧損，凈利潤增速下滑嚴重。
康希諾生物2022財年年報顯示，實現(xiàn)營業(yè)收入10.3億元，同比下降76%，歸屬母公司凈虧損9.09億元，同比止盈轉虧，去年同期凈利19.14億元，基本每股收益為-3.68元。
康泰生物此前發(fā)布2022年度報告，報告期內，2022年公司實現(xiàn)營收31.57億元，同比下降13.55%；歸母凈利潤為-1.33億元，同比下降110.50%，營收、凈利雙降。對于業(yè)績首虧的原因，康泰生物表示，由于國內外新冠疫苗的接種環(huán)境發(fā)生重大變化，新冠疫苗銷量較2021年大幅下滑。
在這樣的形勢下，如何在疫苗市場的風口浪尖上尋找新的增長點，成為了各個企業(yè)不得不面對的重要問題。
“我們選擇聚焦自身的優(yōu)勢領域，加速創(chuàng)新，尋找突破口?！崩罴颈硎?，Uvax Bio側重高經濟價值和高社會價值的疫苗產品研，例如現(xiàn)階段HIV疫苗即將進入臨床一期，廣譜流感疫苗、RSV/hMPV疫苗研發(fā)也獲得重大突破。
此外，李季建議，長期的技術積累是進行疫苗研發(fā)獨創(chuàng)的重要條件。雖然目前國內市場上還沒有出現(xiàn)HIV疫苗的案例，但這并不意味著市場規(guī)模不大。相反，隨著中國疫苗市場的快速發(fā)展，需要一些有專業(yè)技術能力和平臺的企業(yè)來加速本土化的布局。未來在中國市場上仍然存在巨大的發(fā)展空間。同時，還應該“具備開放性思維，學會引進，并在引進過程中不斷提高和提升自己的技術水平”，積極開展合作和授權，以推進疫苗的研發(fā)和推廣。
不過需要注意的是，除了研發(fā)難度大外，臨床試驗其實風險也很大，目前為止只有RV144三期臨床試驗有正面結果，其他所有臨床試驗都失敗了，其中一些疫苗甚至增加了HIV感染。作為最難攻克的病毒，HIV也勢必成為比較各種疫苗技術，尤其是創(chuàng)新類平臺技術，的最終擂臺。正因為如此，Uvax Bio的HIV疫苗能否最終成功上市，仍需時間驗證。
