數(shù)據(jù)驅(qū)動免疫藥物發(fā)現(xiàn)-焦點資訊
2023-06-22 07:58:24 來源 : DeepTech深科技
【資料圖】
博士是加州大學(xué)爾灣分校的終身正教授，他在包括Science Translational Medicine、Nature Biomedical Engineering、Nature Communications、PNAS等知名期刊上共同發(fā)表了 100 余篇論文，入選斯坦福全球前 2% 頂尖科學(xué)家。 他獲得過包括《麻省理工科技評論》“35 歲以下科技創(chuàng)新 35 人”（TR35）全球，世界經(jīng)濟論壇新領(lǐng)軍者獎，美國國立衛(wèi)生研究院的創(chuàng)新者獎，以及加州大學(xué)爾灣分校的年度創(chuàng)新者獎在內(nèi)的諸多獎項。 在哈佛醫(yī)學(xué)院、布里格姆女子醫(yī)院、麻省理工學(xué)院、麥克馬斯特大學(xué)和山東大學(xué)接受了生物工程師和制藥科學(xué)家的訓(xùn)練。此外，他還是連續(xù)創(chuàng)業(yè)者，目前博士在 生物科技公司擔任 CEO，全職帶領(lǐng)著一支充滿激情的創(chuàng)業(yè)者和創(chuàng)新者 團隊，希望通過數(shù)字化、智能化藥物的發(fā)現(xiàn)和開發(fā)，來改變制藥行業(yè)。 傳統(tǒng)的藥物開發(fā)主要基于經(jīng)驗試錯，過程中存在諸多問題。從時間和資金成本上看，其過程非常昂貴且耗時。一種藥物從開發(fā)到上市平均需要 8-10 年，平均耗資約 15 億美元[1]。尤其是對于大分子藥物的開發(fā)，這個過程的風(fēng)險甚至更大。 在藥物研發(fā)過程中，一旦發(fā)現(xiàn)候選藥物有毒性或副作用，研究可能被迫中止，這不僅會導(dǎo)致公司不得不放棄該項開發(fā)，還會浪費巨大的人力和物力成本。此外，新型藥物所面臨的問題則更為復(fù)雜，如雙特異性抗體（雙抗）、抗體偶聯(lián)藥 物（antibody-drug conjugate，ADC）、T 細胞受體嵌合型 T 細胞（T cell receptor-engineered T cell therapy）等。 這些藥物的開發(fā)需要對大量分子進行合成和表征，這使下游實驗的過程變得極其繁重。面對傳統(tǒng)藥物開發(fā)面臨的諸多挑戰(zhàn)，迫切需要一種高效、低風(fēng)險、高安全的新范式。 是一家結(jié)合 AI 技術(shù)與高通量數(shù)字生物技術(shù)，專注于蛋白設(shè)計和免疫藥物發(fā)現(xiàn)的平臺型生物科技公司。該公司嘗試利用 AI 和高通量技術(shù)來改變上述情況，以提高藥物研發(fā)的效率、降低研發(fā)成本和風(fēng)險、填補未被滿足的臨床需求，讓更多有效的治療方案能早日惠及患者。 以一款經(jīng)典雙抗藥物 Hemlibra 的開發(fā)為 例，這款雙抗藥物的開發(fā)需要對 數(shù)萬個分子一一進行合成和表征，而 則可以將同樣量級項目的合成和表征的時間縮短到幾周之內(nèi)。 表示：“可以將我們具有自我進化能力的預(yù)測模型想象成一個類似于 ChatGPT 的模型，這種模型的底層都是由數(shù)據(jù)驅(qū)動的。我們的方法也是這樣，模型會隨著我們的數(shù)據(jù)平臺生成的數(shù)據(jù)進行迭代，從而反向優(yōu)化生物模型和預(yù)測模型，使其不斷完善，最終提高預(yù)測和設(shè)計的能力?！?從數(shù)年到幾周時間的對比，具體是如何做到的？ 公司又是如何將 AI 技術(shù)融入到藥品研發(fā)中的呢？ 實現(xiàn)獲取特定免疫藥物設(shè)計的通用法則傳統(tǒng)的免疫藥物（比如雙特異性抗體）研發(fā)方法由于基于低通量（比如微孔板）的經(jīng)驗試錯法，整個流程周期長、成本高、可表征的分子數(shù)量少，且成功率低。另外，目前市場上的免疫抗體發(fā)現(xiàn)多數(shù)以結(jié)合篩選為主, 但值得關(guān)注的是，大多數(shù)有結(jié)合力的抗體不具備與藥物機制對應(yīng)的功能（比如，激活細胞表面受體）。 圖丨解碼雙抗多變量同時設(shè)計和優(yōu)化的通用法則（來源：Communications Biology） 曾提出一種雙特異 性抗體的快速研發(fā)方法，相關(guān)論文發(fā)表在Nature子刊 Communications Biology上[2]。 該方法基于液滴微流控的單細胞研究平臺，而平臺的獨特優(yōu)勢是可以同時兼顧高通量和高內(nèi)涵，通過使用單細胞組合文庫，實現(xiàn)對大量、多樣性候選藥物在原生環(huán)境下的直接功能化表征，從而在雙抗研發(fā)效率方面比傳統(tǒng)方法提高了幾個數(shù)量級。 同時，每一個實驗可以產(chǎn)生幾百萬組數(shù)據(jù)，涵蓋候選藥物的基因序列、功能、高內(nèi)涵細胞圖像、成藥性等。指出，“這些內(nèi)部產(chǎn)生的大數(shù)據(jù)與我們 AI 的藥物設(shè)計平臺相互賦能、迭代，從而在領(lǐng)域內(nèi)首次實現(xiàn)獲取特定免疫藥物設(shè)計的通用法則?！?據(jù)了解 ， 公司最早的核心技術(shù)起源是高通量單 B 細胞功能篩選技術(shù)。以雙抗平臺為例， 在較短時間內(nèi)就完成了制備、表達、篩選到表征的整個流程，從數(shù)百萬種可能的雙抗組合中快速找到了超過 100 個具有功能性的分子?，F(xiàn)在，基于 這個項目的合作管線已經(jīng)進入了臨床前研究階段。 在該技術(shù)基礎(chǔ)上，他們還引入了兩項創(chuàng)新技術(shù)以進一步增強團隊的研發(fā)能力。第一項是基于合成生物學(xué)的親和力和功能優(yōu)化技術(shù)，這項技術(shù)可以幫助在上游階段進行更精確、高效的分子合成和設(shè)計。 第二項創(chuàng)新技術(shù)則是 的人工智能平臺。該平臺可以幫助分析和整合每個月從高通量功能實驗篩選和合成生物學(xué)平臺中產(chǎn)生的，涵蓋基因、序列、細胞表型圖像、功能等的 PB 級多模態(tài)數(shù)據(jù)，從而揭示新的藥物發(fā)現(xiàn)或藥物設(shè)計原則。 表示，這兩項創(chuàng)新技術(shù)與 此前的高通量單 B 細胞功能篩選技術(shù)相輔相成，共同構(gòu)成了 公司的技術(shù)體系。借助這三項技術(shù)的融合，目前已經(jīng)取得了一些初步的實驗成果，并且超出了最初的設(shè)想。 據(jù)了解，目前， 已與多家跨國大型藥企進行試點項目。“通過這些試點項目，驗證了 的技術(shù)平臺的有效性，并且取得了一些超出預(yù)期的結(jié)果，這也進一步增強了我們對我們技術(shù)平臺未來潛力的信心?！彼f。 目前， 從三個方面將 AI 和高通量生物數(shù)據(jù)產(chǎn)生平臺結(jié)合進行藥物研發(fā)，包括生成技術(shù)、預(yù)測技術(shù)以及干濕結(jié)合的迭代模式。將 AI 技術(shù)融入藥物研發(fā)過程中的核心主要體現(xiàn)在以下三方面： 首先， 生成技術(shù)部分。據(jù)悉， 團隊開發(fā)了一種生物啟發(fā)式的蛋白語言模型，通過利用自主產(chǎn)生的高質(zhì)量免疫數(shù)據(jù)進行模型微調(diào)，這種方法可以幫助研究者基于結(jié)構(gòu)和功能來設(shè)計特定的抗體和抗體庫?！斑@種設(shè)計方法結(jié)合獨特的高通量數(shù)字生物平臺，可以幫助解決在難成藥靶點如 GPCR 的苗頭化合物發(fā)現(xiàn)、功能優(yōu)化和親和力成熟等方面的問題。”說。 其次， 預(yù)測模型的建立。團隊結(jié)合自主產(chǎn)生的高通量功能數(shù)據(jù)開發(fā)了一些模型來進行蛋白建模，包括性質(zhì)預(yù)測和結(jié)構(gòu)建模。這些預(yù)測模型可以幫助從藥效學(xué)的角度去降低毒性或免疫源性風(fēng)險。與此同時，更好地從結(jié)構(gòu)層面理解雙抗、ADC 與其他分子在體內(nèi)的相互作用方式。 再次， 模型的自我進化能力。的模型庫是一種持續(xù)自我進化的系統(tǒng)，隨著其數(shù)據(jù)平臺產(chǎn)生的新數(shù)據(jù)，模型會進行自我迭代并優(yōu)化。 表示，通過 AI 技術(shù)的引入和優(yōu)化，可以大幅度提高藥物研發(fā)的效率、降低研發(fā)過程中的風(fēng)險，真正地推動藥物發(fā)現(xiàn)模式從試錯模式走向數(shù)據(jù)驅(qū)動模式，實現(xiàn)數(shù)字賦能產(chǎn)業(yè)。 的核心技術(shù)可應(yīng)用于各種免疫治療和合成生物學(xué)領(lǐng)域。目前，該公司主要聚焦在一些常見的免疫藥物形式，如單抗、雙抗、TCR-T、CAR-T 、ADC 等及難成藥靶 點如G 蛋白偶聯(lián)受體的攻堅上 。在未來，該公司還計劃將其技術(shù)應(yīng)用范圍擴大到包括多肽，迷你蛋白和酶的設(shè)計等合成生物學(xué)領(lǐng)域。 從當下來看，大分子藥物在藥物研發(fā)中的市場價值已經(jīng)顯示出逐漸超過小分子藥物的趨勢?！拔覀兿嘈牛?的技術(shù)能夠幫助藥物研發(fā)者更快、更好地發(fā)現(xiàn)新的免疫藥物，從而更好地理解和解析生物系統(tǒng)，有效治療一些罕見的、難以治療的疾病，實現(xiàn)治病救人的目標。大分子藥物領(lǐng)域的市場潛力非常大，隨著技術(shù)的發(fā)展和應(yīng)用，預(yù)期其市場價值將會持續(xù)增長?！彼硎?。 未來， 希望數(shù)字生物學(xué)和人工智能平臺的應(yīng)用能帶來革命性的改變，進而極大地推動藥物開發(fā)的進程。 可以預(yù)期的是，該平臺在未來幾年內(nèi)將能替代許多傳統(tǒng)的免疫藥物發(fā)現(xiàn)過程中繁瑣、耗時的環(huán)節(jié)，如親和力成熟、人源化以及雙抗錯配等。表示，通過運用 AI 技術(shù)，我們可以使得這些步驟的效率大大提升，同時減少研發(fā)中的風(fēng)險和成本。 更長遠的來看，該公司的目標是創(chuàng)造一種全新的藥物發(fā)現(xiàn)范式。這個范式將構(gòu)建一個通用的藥物發(fā)現(xiàn)智能系統(tǒng)，通過不斷迭代數(shù)據(jù)和模型，針對一些靶點實現(xiàn)真正地“一鍵式”藥物生成（de novo design）。這將極大地提高藥物研發(fā)的效率，縮短藥物上市的時間，并提高藥物療效，使患者能更快地獲取到治療。 談起對該平臺未來的期待，表示：“我們期望當獲取的數(shù)據(jù)量和質(zhì)量達到一定的臨界點時，這個平臺不僅能幫助解決藥物研發(fā)的問題，還能解決更廣泛的生命科學(xué)問題。未來，通過平臺將深入了解生命科學(xué)的奧秘，以此更深入地理解各種疾病、更有效地治療疾病?！?支持：張智
參考資料：
:///newsevents/news/2020/average-cost-developing-new-drug-could-be-15-billion-less-pharmaceutical
, ., Jayaraman, J., Chen, X. et al. A high throughput bispecific antibody discovery pipeline.Communications Biology6, 380 (2023). /s42003-023-04746-w
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