證券時(shí)報(bào)記者 陳麗湘

(資料圖)

目前，腫瘤治療是全球醫(yī)療界正在共同攻克的難題之一，其中，最難攻克的是實(shí)體惡性腫瘤。截至目前，針對(duì)實(shí)體惡性腫瘤的熱門前沿研究方向是細(xì)胞治療。而細(xì)胞治療產(chǎn)品研發(fā)，正是眾多創(chuàng)新藥研發(fā)細(xì)分賽道中，中國最有可能在國際上實(shí)現(xiàn)彎道超車的領(lǐng)域。

在此背景下，國內(nèi)整個(gè)產(chǎn)業(yè)一派欣欣向榮：加速審評(píng)審批、扶持相關(guān)產(chǎn)業(yè)發(fā)展等政策連連出臺(tái)，政策持續(xù)加碼；資本快速流入，就算是被稱為資本寒冬的近兩年，也有多家剛成立不久的企業(yè)獲得過億元融資；產(chǎn)業(yè)加緊布局，多家上市公司的觸角伸入整個(gè)產(chǎn)業(yè)鏈的上中下游；行業(yè)技術(shù)不斷獲得突破，為技術(shù)轉(zhuǎn)化應(yīng)用和產(chǎn)品落地普及保駕護(hù)航。

技術(shù)不斷突破

腫瘤免疫治療，被認(rèn)為是近年來腫瘤治療領(lǐng)域最成功的方法之一。不同于傳統(tǒng)的化療、放療等方式，免疫治療的本質(zhì)是通過激活機(jī)體的免疫系統(tǒng)或解除機(jī)體的免疫抑制，達(dá)到治療腫瘤的目的，核心步驟需要T細(xì)胞對(duì)腫瘤抗原進(jìn)行識(shí)別。

不過，盡管技術(shù)不斷獲得突破，但目前細(xì)胞治療產(chǎn)品真正要實(shí)現(xiàn)普及并非易事。

一方面，細(xì)胞治療技術(shù)轉(zhuǎn)化應(yīng)用的產(chǎn)業(yè)鏈還不夠成熟；另一方面，價(jià)格高昂也令大多數(shù)患者望而卻步，此前關(guān)于120萬元一針的CAR-T細(xì)胞治療產(chǎn)品的新聞，曾引發(fā)了市場熱議。這二者互為因果，價(jià)格高昂的根本原因是產(chǎn)品稀缺和個(gè)體化制備工藝不成熟。

朗谷生物CEO葉圣勤對(duì)證券時(shí)報(bào)記者表示，目前國內(nèi)細(xì)胞治療領(lǐng)域主要存在幾大挑戰(zhàn)，一是基因外顯子測序費(fèi)用高昂，過去病人做一次基因測序需要五十多萬元；二是抗原篩選技術(shù)還不成熟，要從上百萬的基因測序結(jié)果中快速篩選出能表達(dá)腫瘤基因的新抗原，難度較大、花費(fèi)的時(shí)間較長，有些病人等不起；三是抗原多肽及免疫細(xì)胞的制備工藝，還有待提升；四是規(guī)范的臨床實(shí)驗(yàn)研究，以及入組受試者的數(shù)據(jù)總量不足等等。

不過，近幾年隨著市場的關(guān)注度提高和行業(yè)技術(shù)的不斷突破，上述幾個(gè)問題正在逐個(gè)被擊破，國內(nèi)細(xì)胞治療領(lǐng)域快步向前推進(jìn)。

據(jù)葉圣勤介紹，朗谷生物旗下的朗谷新抗原篩選和應(yīng)用集成平臺(tái)里，聚集了生物信息學(xué)、大數(shù)據(jù)人工智能、化學(xué)合成、免疫細(xì)胞技術(shù)、臨床醫(yī)學(xué)等多學(xué)科專家的心血，已經(jīng)在腫瘤新抗原篩選、新抗原多肽合成、新抗原DC疫苗制備等方面獲得了技術(shù)性突破。

細(xì)胞治療的上游——細(xì)胞制備設(shè)備的研發(fā)方面，國內(nèi)的技術(shù)早就不斷獲得突破。例如上市公司東富龍，自 2015 年開始，就加強(qiáng)了對(duì)細(xì)胞治療等領(lǐng)域的科研投入，目前已經(jīng)能為免疫細(xì)胞、干細(xì)胞、腫瘤細(xì)胞疫苗等制備生產(chǎn)提供整體解決方案，形成儀器、設(shè)備、耗材多維一體的一站式服務(wù)。

除此之外，業(yè)務(wù)涉及細(xì)胞治療設(shè)備的上市公司還有楚天科技、泰林生物等。

另外，上市公司中源協(xié)和參股的深圳市北科生物科技有限公司，從2005年就開始布局細(xì)胞治療領(lǐng)域，是國內(nèi)最早一批進(jìn)入相關(guān)領(lǐng)域的公司之一。目前，其在干細(xì)胞治療、腫瘤細(xì)胞治療、細(xì)胞儲(chǔ)存技術(shù)等方面的研究已經(jīng)獲得多項(xiàng)突破。公司官網(wǎng)表示，截至今年6月份，在細(xì)胞領(lǐng)域已申請(qǐng)135項(xiàng)專利，其中101項(xiàng)獲得授權(quán)。

好消息不斷

隨著全球癌癥患者數(shù)量的攀升，加入到細(xì)胞治療藥物研發(fā)的藥企隊(duì)伍也不斷擴(kuò)容。

根據(jù)華創(chuàng)證券醫(yī)藥分析師的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，截至今年4月份，全球腫瘤免疫在研管線已有2756種處于活躍研發(fā)中的細(xì)胞治療產(chǎn)品，相比2021年的2031種增加35.7%；2020年和2021年的增速分別為60.7%和43.3%。

近兩年，國內(nèi)外的細(xì)胞治療領(lǐng)域不斷傳出好消息，包括CAR-T、TCR-T、TILs和CAR-M等熱門技術(shù)路線的臨床數(shù)據(jù)都取得相應(yīng)成績，全球細(xì)胞治療領(lǐng)域的研發(fā)明顯提速。

CAR-T療法方面，今年6月底，吉利德科學(xué)旗下公司Kite宣布，歐盟委員會(huì)(EC)已批準(zhǔn)其CAR-T細(xì)胞療法Yescarta，用于治療在三線及以上全身治療后患有復(fù)發(fā)或難治性濾泡性淋巴瘤的成年患者。

幾乎同時(shí)，百時(shí)美施貴寶宣布，美國FDA批準(zhǔn)其CAR-T細(xì)胞療法Breyanzi用于治療前一次治療后的復(fù)發(fā)或難治性大B細(xì)胞淋巴瘤。

國內(nèi)研發(fā)陣列中，科濟(jì)藥業(yè)的適應(yīng)癥為肝癌的候選產(chǎn)品CT041，已進(jìn)入臨床I期，其靶點(diǎn)是實(shí)體瘤明星靶點(diǎn)GPC3；公司還有另外一款產(chǎn)品CT053 已進(jìn)入臨床III期。

傳奇生物除了已上市的靶向BCMA產(chǎn)品外，還有治療胃癌和肝癌的候選產(chǎn)品雙雙進(jìn)入臨床I期。藥明巨諾公布了倍諾達(dá)（瑞基奧侖賽注射液）的三項(xiàng)最新臨床研究數(shù)據(jù)。

在腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞（TIL）治療領(lǐng)域，不久前，美國Iovance生物技術(shù)公司發(fā)布了TIL治療轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的積極數(shù)據(jù)，預(yù)計(jì)在今年8月份向美國FDA提交TIL治療皮膚黑色素瘤的上市申請(qǐng)，這是全球范圍內(nèi)實(shí)體腫瘤細(xì)胞治療的重大突破。

而國內(nèi)，研發(fā)進(jìn)展最快的沙礫生物，TIL細(xì)胞療法產(chǎn)品已獲中國藥監(jiān)局（NMPA）批準(zhǔn)進(jìn)入臨床。該公司的投資機(jī)構(gòu)包括高瓴創(chuàng)投、君實(shí)生物等。

T細(xì)胞受體工程化T細(xì)胞（TCR-T）療法方面，香雪制藥的子公司香雪生命科學(xué)技術(shù)（廣東）有限公司，是中國細(xì)胞治療領(lǐng)域第一個(gè)拿到國家TCR-T臨床批件的公司。目前，其共有兩款在研產(chǎn)品獲得注冊(cè)臨床批件。

在今年的美國臨床腫瘤學(xué)會(huì)年會(huì)（ASCO）上，香雪生命科學(xué)旗下用于治療晚期軟組織肉瘤的TAEST16001，是唯一在中國完成I期臨床研究并入選口頭報(bào)告的TCR-T產(chǎn)品，其研究結(jié)果獲得全球同行的認(rèn)可。

據(jù)統(tǒng)計(jì)，目前國內(nèi)進(jìn)展較快的TCR-T藥物研發(fā)企業(yè)還有天科雅、可瑞生物、優(yōu)替濟(jì)生、優(yōu)瑞科、華夏英泰、賓德生物、因諾免疫、來恩生物等。

資本快速涌入

近幾年，細(xì)胞療法賽道廣受資本青睞。

數(shù)據(jù)顯示，2021年，中國細(xì)胞療法藥物市場投融資數(shù)量111起，約為2020年的2倍；融資金額211.6億元，較2020年增加76.30億元。這些資本大多投向神經(jīng)細(xì)胞、血細(xì)胞、免疫細(xì)胞等細(xì)分方向。

其中，早期就獲得上億元投資的項(xiàng)目并不在少數(shù)。例如，科鎂信生物醫(yī)藥種子輪、士澤生物Pre-A輪、臻知醫(yī)學(xué)Pre-A輪、卡替醫(yī)療Pre-B輪、派真生物Pre-C輪等項(xiàng)目的融資金額都超過1億元。

致力于工程化改造誘導(dǎo)型多能干細(xì)胞并將其成功分化為天然免疫細(xì)胞的賽元生物科技（杭州）有限公司，成立于2018年底。在去年和今年上半年的一年半時(shí)間里，其已獲得三輪融資，最后一輪融資金額達(dá)上億元。

7月底，成立于2019年的蘇州百邁生物醫(yī)藥有限公司，宣布完成超5000萬元人民幣的A輪融資，由領(lǐng)航新界獨(dú)家投資。該公司自研產(chǎn)品BM201獲批IND，即將進(jìn)入I期臨床。

上述兩家成立不久的公司獲得資金關(guān)注，其共同點(diǎn)是創(chuàng)始人都有深耕細(xì)胞治療領(lǐng)域研究的學(xué)術(shù)或醫(yī)藥巨頭公司工作背景。

賽元生物創(chuàng)始團(tuán)隊(duì)來自浙江大學(xué)、哈佛大學(xué)和恒瑞醫(yī)藥、馴鹿醫(yī)療，創(chuàng)始人張進(jìn)為浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院研究團(tuán)隊(duì)負(fù)責(zé)人（PI），曾在哈佛醫(yī)學(xué)院干細(xì)胞研究所工作。百邁生物的創(chuàng)始人劉莊是蘇州大學(xué)的教授。

此外，上市公司也在加緊布局，業(yè)務(wù)涉及細(xì)胞治療產(chǎn)業(yè)鏈上游的細(xì)胞存儲(chǔ)、中游的細(xì)胞治療產(chǎn)品研發(fā)以及下游的細(xì)胞診療。

據(jù)統(tǒng)計(jì)，上游的細(xì)胞存儲(chǔ)在整個(gè)產(chǎn)業(yè)鏈中相對(duì)比較成熟，除上述提到的三家上市公司外，開能健康、冠昊生物、中源協(xié)和也在此領(lǐng)域有所布局。

中游的細(xì)胞治療產(chǎn)品研發(fā)是最具爆發(fā)性的業(yè)務(wù)，國內(nèi)布局的藥企相對(duì)較多，包括藥明巨諾、復(fù)星醫(yī)藥、傳奇生物、科濟(jì)藥業(yè)、亙喜生物、永泰生物、信達(dá)生物、馴鹿醫(yī)療、博生吉等。

下游的細(xì)胞診療業(yè)務(wù)一般是由三甲醫(yī)院承擔(dān)，另外也有一些公司選擇與醫(yī)院合作，提供個(gè)性化診療服務(wù)，涉及的公司有博生吉、安科生物、源正細(xì)胞等。

另外，也有上市公司選擇直接投資的方式分羹細(xì)胞治療產(chǎn)業(yè)的蛋糕。例如君實(shí)生物，除投資了上述沙礫生物外，還和正心谷資本、無錫臻和生物科技有限公司、貞吉資本等，共同發(fā)起創(chuàng)立了一家國際化創(chuàng)新生物制藥公司——臻知醫(yī)學(xué)，推動(dòng)多個(gè)腫瘤治療型疫苗、細(xì)胞免疫治療的開發(fā)研究及IND臨床試驗(yàn)。

政策持續(xù)加碼

據(jù)悉，細(xì)胞治療是創(chuàng)新藥領(lǐng)域研發(fā)中，中國藥企與國際巨頭差距最小的細(xì)分賽道，也最有可能實(shí)現(xiàn)彎道超車。幾乎全部的海外前沿創(chuàng)新靶點(diǎn)研發(fā)，中國的藥企都有所涉及。

在此背景下，監(jiān)管層近兩年出臺(tái)了多份與細(xì)胞治療產(chǎn)品有關(guān)的申報(bào)指導(dǎo)，加速推進(jìn)相關(guān)產(chǎn)品的審評(píng)審批。

去年，復(fù)星醫(yī)藥和藥明巨諾的CAR-T產(chǎn)品（阿基侖賽注射液、瑞基奧侖賽注射液），在三個(gè)月內(nèi)陸續(xù)獲批上市，在業(yè)內(nèi)引起了熱烈的討論。

有業(yè)內(nèi)人士認(rèn)為，這標(biāo)志著國內(nèi)進(jìn)入細(xì)胞治療的商業(yè)化大時(shí)代，CAR-T使血液瘤臨床治愈成為現(xiàn)實(shí)。

這得益于去年國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心（CDE）發(fā)布的兩份藥品申報(bào)的規(guī)范化指導(dǎo)文件——《免疫細(xì)胞治療產(chǎn)品臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》、《基因修飾細(xì)胞治療產(chǎn)品非臨床研究與評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》。

這兩份文件的要求覆蓋了細(xì)胞治療產(chǎn)品在臨床前、臨床階段和申報(bào)上市等多個(gè)階段的技術(shù)指導(dǎo)和監(jiān)管要求，為后續(xù)細(xì)胞治療藥物的申報(bào)上市提供了更規(guī)范的審評(píng)指導(dǎo)。

去年9月份，CDE還發(fā)布了《嵌合抗原受體T細(xì)胞（CAR-T）產(chǎn)品申報(bào)上市臨床風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃技術(shù)指導(dǎo)原則（征求意見稿）》，對(duì)細(xì)胞治療領(lǐng)域中的熱門賽道CAR-T產(chǎn)品，進(jìn)行了更加專業(yè)化、細(xì)致化的技術(shù)指導(dǎo)，一定程度上加速了相關(guān)藥物的審評(píng)審批進(jìn)度。

今年年初，國家藥監(jiān)局發(fā)布新版《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范-細(xì)胞治療產(chǎn)品附錄（征求意見稿）》。征求意見稿從人員、廠房與設(shè)施、供者及供者材料管理、物料與產(chǎn)品、生產(chǎn)管理、質(zhì)量管理、產(chǎn)品追溯系統(tǒng)等七個(gè)方面制定細(xì)胞治療產(chǎn)品規(guī)范。修訂后的新附錄對(duì)細(xì)胞治療產(chǎn)品的生產(chǎn)要求更加清晰合理，為細(xì)胞治療產(chǎn)品的快速批量生產(chǎn)指引了方向。

至此，國內(nèi)細(xì)胞治療產(chǎn)品從申報(bào)到生產(chǎn)各環(huán)節(jié)，已經(jīng)在政策端獲得明確的指引。

除此之外，各地政府也不斷出臺(tái)扶持、鼓勵(lì)細(xì)胞治療產(chǎn)品研發(fā)和上市的相關(guān)政策。

不久前，深圳一口氣發(fā)布三份扶持生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展的文件，其中就提到，將重點(diǎn)支持包括細(xì)胞治療藥物在內(nèi)的產(chǎn)業(yè)集群高質(zhì)量發(fā)展，具體將通過加快藥品產(chǎn)業(yè)基礎(chǔ)設(shè)施建設(shè)、強(qiáng)化藥物臨床研究轉(zhuǎn)化能力、加速藥品注冊(cè)審批進(jìn)程、全力打造生物醫(yī)藥特色園區(qū)、加大藥品企業(yè)研發(fā)生產(chǎn)支持力度等方面進(jìn)行扶持。

在政策持續(xù)加碼的保駕護(hù)航下，國內(nèi)細(xì)胞治療領(lǐng)域的研究成為全球研發(fā)的重要力量之一。

根據(jù)Clinicaltrials官網(wǎng)數(shù)據(jù)，截至6月16日，全球已展開42278項(xiàng)細(xì)胞治療相關(guān)的臨床研究；其中，中國有4221項(xiàng)。在全球1183項(xiàng)CAR-T臨床研究中，中國有592項(xiàng)，占比過半；在全球59項(xiàng)TCR-T臨床研究中，美國28項(xiàng)，中國2項(xiàng)。

在今年6月份舉行的ASCO上，全球細(xì)胞治療領(lǐng)域共有10家中國藥企和14家海外細(xì)胞治療公司發(fā)布臨床結(jié)果。

據(jù)弗羅斯特沙利文預(yù)計(jì)，我國細(xì)胞治療市場規(guī)模將由2021年的13億元，增長至2030年的584億元，年均增速高達(dá)53%。另有數(shù)據(jù)顯示，我國細(xì)胞和基因治療市場有望在2025年達(dá)到25.9億美元，以276%的復(fù)合增長率增長。