三八婦女節(jié)來了，對于有些女性來說，等待HPV疫苗的憂愁沒有因節(jié)日的溫暖而被沖淡，從HPV的預(yù)防到宮頸癌變的治療，希望尚在，治療性疫苗悄然醞釀。

林月(化名)即將迎來她26周歲的生日，但伴隨著生日的臨近，她卻發(fā)出了一聲嘆息：“半年了還沒有排到九價苗，我年齡快到了，只能求助于私立醫(yī)院了，要多花一兩千!”半年前，她在社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)站預(yù)約了九價HPV疫苗，卻遲遲沒有等到接種通知，焦慮萬分之下，通過朋友介紹，她加了一個九價疫苗“黃牛”微商，同時在社交媒體上尋找接種渠道，在互聯(lián)網(wǎng)醫(yī)療平臺查詢能夠盡快接種的私立醫(yī)院。

三八節(jié)之際，“HPV疫苗”仍是民生熱詞，各地為適齡女孩免費接種HPV疫苗的工作呈加速推進之勢。3月1日，石家莊為全市14周歲女孩免費接種國產(chǎn)2價HPV疫苗項目正式啟動，唐山市也將14周歲女孩免費接種HPV疫苗工作納入2022年民生實事項目……無獨有偶，今年全國兩會剛剛開幕，為適齡女孩免費接種HPV疫苗會否在更大范圍內(nèi)得到有力推廣等相關(guān)話題，或?qū)⒊蔀槿珖舜蟠怼⑷珖f(xié)委員關(guān)注的重點。

HPV疫苗又被稱為宮頸癌疫苗，據(jù)WHO2020年的統(tǒng)計結(jié)果顯示，我國宮頸癌新發(fā)病例接近11萬，死亡病例近6萬，約占全球的1/5。根據(jù)2018年的數(shù)據(jù)統(tǒng)計，中國的宮頸癌前病變患者高達3600多萬人，其中由HPV16/18引起的有1100多萬人。這些數(shù)據(jù)的背后，是一個個女性焦灼的背影，和一雙雙渴望獲得有效治療的眼睛。

但是預(yù)防性疫苗已經(jīng)無法給予薇薇(化名)希望，她在2015年被確診為HPV16引起的宮頸癌前病變(簡稱“宮頸癌變”)2級，她為此查遍了網(wǎng)絡(luò)的相關(guān)信息，還向藥企發(fā)送郵件了解相關(guān)特效藥研發(fā)進展……

為了能夠了解更多疫苗接種、宮頸癌變治療相關(guān)的信息，在焦慮中苦苦咨詢的不止林月和薇薇，關(guān)于HPV引起的宮頸癌防治，我們還有什么“武器”?癌變女性的希望又在哪里?

九價疫苗“熱”

自默沙東研發(fā)的HPV疫苗在中國上市，“HPV九價疫苗一針難求”“九價疫苗‘黃牛’月入數(shù)萬”的消息屢登新聞熱度榜。

林月咨詢的“黃牛”表示：“5400元三針，很快，下周就能接種。是疾控中心指定的接種醫(yī)院，排期出來了會聯(lián)系你預(yù)約，哪天哪個區(qū)，你可以選擇。”不過，比起自行在衛(wèi)生服務(wù)站預(yù)約三針3969元的價格，黃牛價要貴了不少，與她同時查詢的私立醫(yī)院的價格不相上下。

疫苗行業(yè)專家丘遠征在接受采訪時表示，九價HPV疫苗 “一針難求”的現(xiàn)象主要受供求關(guān)系影響，一方面是對HPV疫苗積蓄多年的需求集中爆發(fā)，各年齡段女性均有接種需求，并且追求更多價數(shù)的疫苗;二是九價HPV疫苗目前全球只有一個供應(yīng)商默沙東公司，其產(chǎn)能很難在短期內(nèi)大幅增長，短期內(nèi)也很難有第二個供應(yīng)商出現(xiàn)。

可以理解的是，亞型越多，意味著有更低的風(fēng)險感染HPV，人們更傾向于“不怕最貴，但求最全”。丘遠征建議，對于急于接種HPV疫苗的女性，可以選擇四價或者二價HPV疫苗，雖然它們對宮頸癌的保護覆蓋率不如九價HPV疫苗，但仍然可以預(yù)防大部分HPV相關(guān)的宮頸癌。“四價已是很好的選擇了。” 上海應(yīng)世生物董事長王在琪認為，根據(jù)早期流行病學(xué)研究，四價已經(jīng)能夠預(yù)防80%以上的宮頸癌風(fēng)險。建議打，早點打。

目前，中國有4種HPV疫苗上市，分別是萬泰生物和GSK的二價HPV疫苗、默沙東的四價和九價HPV疫苗。有業(yè)內(nèi)人士透露，中國女性對九價HPV疫苗接種的需求程度遠超默沙東預(yù)期。該疫苗在中國的代理商智飛生物將價格定在這一水平時，默沙東甚至“多慮”定價過高。默沙東中國官網(wǎng)顯示，已有超過1650萬中國適齡女性接種了四價和九價HPV疫苗。

默沙東公開表示，2022 年將大幅提高國內(nèi)市場的疫苗供應(yīng)量。據(jù)悉，默沙東九價疫苗已在申請 9-15 歲大陸女性的適應(yīng)證，有望在今年內(nèi)獲批。

而國產(chǎn)九價HPV疫苗也上市可期。目前，中國的博唯生物、康樂衛(wèi)士、萬泰生物等企業(yè)的九價HPV疫苗已經(jīng)進入Ⅲ期臨床階段。

第一防線有多堅固

林月表示，她在上個月做了HPV和TCT(細胞學(xué)篩查)檢測，結(jié)果顯示感染了HPV52，TCT為陰性，“很害怕，但是醫(yī)生告訴我沒關(guān)系，HPV大多數(shù)在兩年內(nèi)被機體自我清除掉，暫時不需要治療，建議我保持健康的生活方式提高免疫力，半年后復(fù)查。如果接種九價HPV疫苗，我還是能夠預(yù)防其他8種病毒，所以這也是我為什么那么迫切地希望打上疫苗。”

HPV病毒，即人類乳頭瘤病毒，根據(jù)發(fā)表在《醫(yī)學(xué)研究雜志.2019,48(06)》的一篇研究顯示，目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn) 200 種以上的 HPV 亞型。高危亞型的持續(xù)性感染與宮頸癌、肛門癌、外陰癌等的發(fā)生有關(guān)。目前國際癌癥研究組織(IARC) 認定的有致癌潛力的 HPV亞型有20種以上。在所有宮頸癌中，由HPV16、18感染引起者超過70%。而中國有自己的HPV感染流行病學(xué)特點：2014年WHO調(diào)查結(jié)果顯示，中國女性因感染HPV導(dǎo)致宮頸癌的最常見的5個型別排位為：HPV16、18、58、52、31。

HPV的傳播途徑包括性行為、皮膚密切接觸、間接接觸、醫(yī)源性感染以及母嬰傳播，其中，高危型HPV主要是通過性行為進行傳播。預(yù)防HPV感染有兩條有效途徑：一是安全的性行為，包括固定性伴侶和使用物理屏障;二是接種HPV疫苗，作為第一道防線，疫苗可以抑制宮頸癌的病因。

根據(jù)預(yù)防病毒亞型數(shù)量，宮頸癌疫苗分為二價、四價和九價。二價疫苗可以預(yù)防HPV16及HPV18型病毒引起的宮頸癌，中國人感染上述兩型的比例更高，預(yù)防能力可以高達84.5%;四價疫苗在二價的基礎(chǔ)上增加了HPV6、11，同時可預(yù)防90%以上的生殖道濕疣病變;九價疫苗則是在四價的基礎(chǔ)上預(yù)防HPV31、33、45、52及58五種亞型，能夠有效預(yù)防92%的宮頸癌及90%生殖器疣及相關(guān)HPV導(dǎo)致的疾病。

但疫苗并非能對所有人建立起保護屏障，“默沙東HPV四價疫苗的臨床試驗結(jié)論顯示，對于未感染過的女性，疫苗可以預(yù)防其出現(xiàn)頑固的HPV感染，疫苗似乎對危險程度最低的細胞改變最有效，而對已感染過(包括感染以后痊愈的)的女性并無保護或治療作用。”一篇發(fā)表在《中國醫(yī)學(xué)人文評論(2014)》，由美國哥倫比亞大學(xué)醫(yī)學(xué)職業(yè)研究所博士Sheila M. Rothman撰寫的文章《HPV疫苗的營銷：對青少年健康和醫(yī)學(xué)職業(yè)精神的啟示》中就曾指出。

這也是為什么，HPV疫苗面向的女性年齡限制在45歲以內(nèi)，從概率上講，年齡越大，就有更高的幾率已經(jīng)感染HPV，接種效果或許微乎其微。在中國批準(zhǔn)的HPV疫苗中，二價適用于9—45歲女性，四價適用于20—45歲女性，九價適用于16—26歲女性。

“好鋼用到刀刃上”，國內(nèi)多地推廣的免費接種女性年齡范圍主要為14歲以下，WHO(世界衛(wèi)生組織)建議9-14 歲的女性應(yīng)作為優(yōu)先接種對象。Sheila M. Rothman也在文中提到，一個成本效益分析結(jié)果顯示，只有在小于16歲的青少年女性身上使用并保證其作用可以達5年以上，該疫苗在成本效益上才是劃算的。疫苗作為第一道防線并非百密無一疏，即使一位女士從未感染過任何類型的HPV病毒，且接種了覆蓋亞型最多的九價疫苗，也無法保證未來不會感染HPV病毒。

丘遠征解釋，有兩個原因：一是HPV疫苗預(yù)防HPV感染的保護效力不是100%的。在臨床研究中觀察到，HPV疫苗預(yù)防6個月或12個月HPV持續(xù)感染(可導(dǎo)致癌變)的保護效力通常在90%以上，這相比于其他疫苗來說，已經(jīng)是很好的結(jié)果了;二是接種HPV疫苗后產(chǎn)生的免疫力會隨著時間的推移而逐漸衰減，這與大部分疫苗是一樣的。

但感染了HPV病毒的患者也無需過分憂慮，只需要定期監(jiān)測病情進展。因為，HPV感染在2-3年時間內(nèi)約有80-90%的幾率被人體的免疫功能自然清除。根據(jù)美國癌癥協(xié)會(ACS)推薦的2020年宮頸癌篩查指南，女性應(yīng)從25歲開始，根據(jù)不同年齡階段，定期進行HPV檢查、細胞學(xué)篩查。

癌變女性的希望在哪

已經(jīng)確診為宮頸癌前病變一年的趙冉(化名)，為了治病，她已經(jīng)成為了半個專家：“即使接種了HPV疫苗，25歲以上的女性朋友都應(yīng)該定期進行宮頸癌篩查，嚴(yán)防癌變這個關(guān)口。”實際上，HPV疫苗雖叫宮頸癌疫苗，但嚴(yán)謹來講，應(yīng)稱其為“HPV病毒感染預(yù)防疫苗。”

HPV預(yù)防性疫苗所指向的對于宮頸癌的預(yù)防，可以拿乙肝疫苗對肝癌的預(yù)防對比理解。資料顯示，默沙東是在以前乙肝疫苗經(jīng)驗的基礎(chǔ)上建立了HPV疫苗的市場策略框架。作為兩種可以預(yù)防癌癥的疫苗，這兩類疫苗都守住了通往癌癥的第一個關(guān)口——病毒感染。持續(xù)感染這兩種病毒的患者就分別有風(fēng)險發(fā)展到宮頸癌變或肝硬化，二者都可能發(fā)展為癌癥。

如果發(fā)展到宮頸癌變，如何治療?宮頸癌變按照非典型增生程度分為三個級別：CIN 1(輕度非典型增生)、CIN 2(中度非典型增生)、CIN 3(重度非典型增生和原位癌)。丘遠征表示，如果已經(jīng)發(fā)展到癌前病變階段，則需要根據(jù)病變所處的不同階段采取不同的處理措施。如果是LSIL(宮頸低級別鱗狀上皮內(nèi)瘤變，包括CIN 1和部分CIN 2)，一般的處理原則是無需治療，只需定期復(fù)查;但是對于部分患者——比如合并宮頸細胞學(xué)高度病變，則需行診斷性宮頸切除術(shù)。如果是HISL(宮頸高級別鱗狀上皮內(nèi)瘤變，包括CIN 3和部分CIN 2)，則需行診斷性或治療性宮頸切除術(shù)、或?qū)m頸消融治療。

趙冉被診斷為中度非典型增生，她在30歲的備孕計劃完全被打亂，“不敢做手術(shù)，怕影響生育，我想再觀察觀察，好好養(yǎng)生，提高免疫力，但我也有查閱研究文獻，即使不做手術(shù)，癌變患者的早產(chǎn)、流產(chǎn)的風(fēng)險會比健康人多一點，所以有時候挺憂慮的，我也在調(diào)整心態(tài)。”她表示，這一疾病打破了她原本生活中的平靜和秩序，不僅僅是對疾病的擔(dān)憂，更多的甚至是對心理的影響，她一直期待著不需手術(shù)，就能夠清除病毒的治療方式。

王在琪表示，部分2級和3級的癌前病變不能自行消失，需要跟蹤和治療，治療手段包括手術(shù)、治療性疫苗或部分提高局部免疫力的手段。“如果存在有效的藥物或者治療性HPV疫苗，對于這部分患者而言，會是更好的治療選擇。”丘遠征也認為，對于部分不適合手術(shù)切除或消融治療的患者而言，仍存在未滿足的醫(yī)療需求，包括有生育需求的女性、處于妊娠期的女性、宮頸局部條件不適合手術(shù)的女性(比如宮頸已經(jīng)做過切除術(shù)后復(fù)發(fā)或再發(fā)的)。

手術(shù)治療的并發(fā)癥以及對妊娠的影響一直是醫(yī)學(xué)界關(guān)心的話題。首都醫(yī)科大學(xué)附屬復(fù)興醫(yī)院宮頸專家宋梅英就在知乎表示，宮頸錐切術(shù)后會出現(xiàn)出血、宮頸機能不全、宮頸黏連或狹窄、宮頸子宮內(nèi)膜異位癥、感染等。2021年12月，發(fā)表在《國際婦產(chǎn)科學(xué)雜志》的一篇論文顯示，現(xiàn)有的多數(shù)研究認為，宮頸錐切術(shù)可能增加早產(chǎn)、流產(chǎn)、胎膜早破和圍生期死亡等不良妊娠結(jié)局的發(fā)生率;對于有生育意愿的患者，臨床醫(yī)生應(yīng)根據(jù)實際情況，盡可能多地保留宮頸組織。

在經(jīng)歷了一段漫長的心理煎熬期后，薇薇最終在2016年選擇了手術(shù)治療，但她仍然憂心忡忡：“醫(yī)生跟我說，沒有藥物可以治療，只能靠自己的抵抗力去恢復(fù)，或者選擇手術(shù)才能清除病毒，但也不能保證100%清除，我的內(nèi)心是很煎熬的。”然而在手術(shù)兩年后，薇薇還是復(fù)發(fā)了，“我感覺它就像我身體里的小惡魔，隨時都會竄出來。我那段時間不停地去醫(yī)院，對自己的身體已經(jīng)很沒有自信了。”

值得期待的是，中國宮頸癌變女性的希望初現(xiàn)：據(jù)公開報道，國內(nèi)創(chuàng)新藥企業(yè)東方略在2017年通過License-in，獲得了美國公司INOVIO的一款DNA藥物在大中華區(qū)開發(fā)和商業(yè)化的權(quán)利，這款藥物用于治療由HPV16/18引起的宮頸癌前病變、外陰癌前病變、肛門癌前病變等，也被稱為“HPV治療性疫苗”，如果成功上市，將成為全球首批針對HPV病毒感染導(dǎo)致的各類癌前病變治療藥物。

薇薇一直和東方略保持著溝通，她還記得第一份郵件的內(nèi)容：“因為這個病，我一直生活在恐慌之中，甚至患上了焦慮癥……我查詢到貴公司正在研發(fā)治療性疫苗，請問何時能夠上市?請理解我這種迫切的心情。”落款為“一位飽受病痛煎熬的患者”，如果再次復(fù)發(fā)，她表示會選擇東方略的藥物進行治療，這是令她最沒有心理負擔(dān)的治療方式之一。

2021年3月，這款藥物在美國的關(guān)鍵性III期臨床試驗中取得了積極結(jié)果，數(shù)據(jù)顯示，基于mITT人群分析，試驗達到主要終點，即第36周同時實現(xiàn)HSIL病變組織學(xué)轉(zhuǎn)歸和HPV16/18病毒清除的受試者比例，治療組病人明顯高于對照組(p=0.022; 95%CI: 0.4, 22.5)。次要終點也全部達成，包括：宮頸HSIL病變轉(zhuǎn)歸為正常組織并且HPV16/18病毒清除;僅宮頸HSIL病變轉(zhuǎn)歸;宮頸HSIL病變轉(zhuǎn)歸為正常組織;僅HPV 16/18 病毒清除。

由東方略負責(zé)的國內(nèi)III期臨床試驗項目ABC-3100也在去年底開始入組病人，有望在2023年與美國同步申報上市，中國女性將有機會在第一時間獲得優(yōu)于手術(shù)的治療方式。

世界衛(wèi)生組織發(fā)布的《加速消除宮頸癌全球戰(zhàn)略》宣告，全球194個國家將攜手在2030年實現(xiàn)：90%的女孩在15歲前完成HPV疫苗接種;70%的婦女在35歲和45歲之前接受高效檢測方法篩查;90%確診宮頸疾病的婦女得到治療。國家衛(wèi)生健康委員會婦幼健康司表示，中國支持《加速消除宮頸癌全球戰(zhàn)略》，將通過疫苗接種、篩查和治療三級防治路徑，向?qū)m頸癌說“不”。

林月最終預(yù)約了私立醫(yī)院的九價HPV疫苗，而趙冉邊執(zhí)行著健康的飲食、作息和健身計劃表，邊開始關(guān)注和咨詢東方略ABC-3100臨床試驗的進展。如今，有更多比薇薇幸運的患者可以選擇參加這一試驗，盡早使用藥物治療了。

向?qū)m頸癌說“不”，在實現(xiàn)這一目標(biāo)的路上，除了當(dāng)下的“武器”，我們還期待著更多優(yōu)質(zhì)疫苗的出現(xiàn)，更多以東方略ABC-3100為例的先進療法的研究者，更多以林月、趙冉為代表的患者的臨床需求得到關(guān)切……產(chǎn)業(yè)新格局正在悄然變化，而探路者能夠憑借扎實的腳步穿越行業(yè)周期，也能夠為人類健康史冊添上有力一筆。