21世紀經濟報道記者季媛媛 上海報道阿爾茨海默病(以下簡稱“AD”)給患者及家庭帶來了沉重的精神和經濟負擔。目前全球AD患者至少有5000萬，每年新增約1000萬的AD病例。我國現(xiàn)有AD患者數(shù)超過千萬，占據世界總患者數(shù)的五分之一。

(資料圖)

面對越來越多的臨床需求，過去幾十年，研究人員針對AD提出了多個疾病機理假說，但以此為基礎的藥物開發(fā)思路絕大多數(shù)以失敗告終。近年來，“腦腸軸”機制被發(fā)現(xiàn)與AD的多個核心疾病機理相關，逐漸成為了阿爾茨海默病研究領域的熱點。

長期以來，國內外學界已證實靶向腸道菌群在治療阿爾茨海默病上的巨大潛力，而另一方面，其治療機制尚未得到充分闡明。但是，在國內外阿爾茨海默病研究專家的共同努力下，這一現(xiàn)象逐漸被打破。

近日，阿爾茨海默病領域知名專家、芝加哥大學神經生物學系分子神經生物學中心主任Sangram S. Sisodia教授（以下簡稱“Sam教授”）對21世紀經濟報道表示，目前，社會還無法徹底治愈阿爾茨海默病。這是一種非常復雜的疾病，涉及遺傳、環(huán)境、腸道等很多因素。其中，衰老也是一個主要的風險因素，隨著年齡的增長，大眾患有糖尿病、高血壓和心臟病等疾病的幾率不斷提高，所有這些都會影響認知健康。 

“從我們現(xiàn)在所處的老齡人口時間節(jié)點來看，我們需要開始考慮如何改變這一疾病發(fā)展軌跡，因為按照現(xiàn)有趨勢，AD患者數(shù)量會不斷增長。預計到2040年，全球將有大約5000萬到8000萬的阿爾茨海默病患者。其中許多患者將來自中國和印度，這也是由于兩國的預期壽命不斷提高?！盨am教授說。

腸道菌群與AD密不可分

阿爾茨海默病作為一種起病隱匿、進行性發(fā)展的神經系統(tǒng)退行性疾病，很多人對其認知不足，甚至認為這只是人衰老后的正?，F(xiàn)象。同時，也有不少既往的研究表明，腸道菌群和AD的病理生理學之間存在明確的因果關系。

2017年1月，對AD患者進行的一項臨床試驗發(fā)現(xiàn)，與無淀粉樣蛋白認知障礙組和無疾病對照組相比，淀粉樣蛋白陽性組患者的直腸真桿菌和枯草芽孢桿菌豐度較低；并且他們糞便中的大腸桿菌/志賀氏菌豐度更高，這表明了淀粉樣蛋白和相關細菌積累在認知障礙中的作用。2022年11月，韓國衛(wèi)生部支持的一項研究表明，腸道菌群失調會導致AD和輕度認知障礙 (MCI)患者體內的Aβ沉積增加，并提示這可能與炎癥有關。 

2023年1月，華盛頓大學醫(yī)學院David M. Holtzman教授團隊發(fā)表的研究表明，腸道菌群失衡可產生影響外周免疫細胞的細菌代謝物，外周免疫細胞受到影響后，進而促進中樞神經系統(tǒng)炎癥，導致大腦中Tau聚集和神經退行性變，進一步完善了“AD-腦腸軸”的機理證據鏈。

圖片來源：David M. Holtzman團隊研究截圖

然而，在AD的具體治療方法中，腦腸軸起到什么作用機制，仍未完全被闡明。對此，Sam教授與David M. Holtzman教授通過研究發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，GV-971可修飾腸道菌群組成，減少Aβ斑塊。此外，GV-971還顯著降低了小膠質細胞和星形膠質細胞的激活，從而抑制神經炎癥發(fā)生。這項研究重復并支持了耿美玉教授團隊在Cell Research發(fā)表的GV-971和腦腸軸的相關治療機制，在證實了靶向腦腸軸可以影響特定菌群的基礎上，還可以抑制神經炎癥并降低AD病理標志物沉積，填補了腦腸軸理論在神經退行性疾病中的“機制證據拼圖”。

針對這一研究，分析認為，Sam教授團隊的研究證實了腦腸軸紊亂是AD重要的發(fā)病機制，靶向腦腸軸可以糾正腸道菌群紊亂，減輕腦內神經免疫炎癥，有效清除腦內Aβ，因而靶向腦腸軸進行治療對AD患者而言是非常有益的。

上海交通大學醫(yī)學院附屬瑞金醫(yī)院神經內科主任醫(yī)師湯薈冬對21世紀經濟報道表示，目前臨床并沒有明確的病因顯示，阿爾茨海默癥由哪些具體的誘因或機制導致，國際上也只能是專家們達成了幾個共識，包括我們的淀粉樣蛋白的沉積、Tau蛋白的磷酸化以及近十年來的炎癥的機制。

“Sam教授與David M. Holtzman教授的研究讓我們更看到了腸道菌群在阿爾茨海默病發(fā)病機制中的重要性，或者說我們以前沒有認識到的這種作用。他們的研究對我們今后對于阿爾茨海默癥的臨床診斷、早期預防、腸道菌群調整等均具有一定的幫助?！睖C冬教授說，這也意味著我們可以用腸道菌群的變化作為早期的阿爾茨海默病的診斷。這也是由于阿爾茨海默病缺少可治愈的藥物手段，預防對患者而言較為重要?！?nbsp;

四川大學華西醫(yī)院周東教授也對Sam教授的研究總結道，Sam教授通過獨立的動物實驗，驗證了GV-971可以通過重塑腸道菌群有效抑制神經炎癥和Aβ，并且這與用藥劑量和用藥時長都密切相關，完善了該藥物的證據鏈，進一步證實了腦腸軸在AD發(fā)病中的重要作用。

隨著社會環(huán)境的快速變化，比如老齡化以及新冠病毒大流行的公共衛(wèi)生危機，精神障礙疾病和認知障礙疾病的流行風險正在快速增加，而相關疾病的成病機制復雜，單一靶點所衍生的治療思路能夠帶來的臨床收益相當有限，以阿爾茨海默病為代表的認知障礙疾病治療觀正在向多靶點的整體性治療觀轉變。

因此，參與到多個阿爾茨海默病機制的“腦腸軸”通路，近十幾年來逐漸受到學界和業(yè)界的重視。

腦腸軸治療潛力較大

世界衛(wèi)生組織把健康定義為是“身體、心理、社會環(huán)境一體”，而腦腸軸機制正是這三者交互影響中的橋梁。因此，腦腸軸越來越被認為是眾多認知疾病的共性機制，2017年發(fā)表在Nature上的一篇文章指出：“腸道菌群的組成與許多疾病之間存在關聯(lián)，因此腸道菌群可能是體內一切（健康問題）的交匯處？”同時2021年發(fā)表在Science上的一篇文章也指出：“腸道微生物群積極參與人體生理的各個方面，且與多種神經退行性疾病有密切關聯(lián)。”

在AD臨床研究中，除了Aβ和Tau之外，神經炎癥、代謝紊亂、線粒體損傷、氧化應激都被發(fā)現(xiàn)與腦腸軸密切相關，而這些機制也廣泛參與到其他的認知障礙疾病和基礎慢性疾病之中，比如帕金森病、肥胖、糖尿病認知障礙、卒中后認知障礙等。

談及腦腸軸的治療潛力，上海市第十人民醫(yī)院神經內科主任、卒中中心主任劉學源對21世紀經濟報道表示，卒中后的認知障礙（PSCI）是卒中以后再發(fā)生認知障礙，這一部分認知障礙有可能是說卒中引發(fā)，換言之，在卒中發(fā)生之后，患者會出現(xiàn)明顯的記憶力損傷，或者是執(zhí)行功能下降的征兆，這一部分患者如果控制不好，就會影響到卒中本身的治病效果。

“卒中后認知障礙除使患者日常生活能力和社會功能下降，還將增加病死率，嚴重影響卒中患者預后。目前越來越多的證據提示，卒中-腸腦軸存在因果互驅機制?！眲W源指出。

不僅僅是阿爾茨海默病，現(xiàn)在有很多神經變性病像帕金森病，運動神經元病都跟腸道菌群、炎癥密切相關，腦腸軸與這些疾病進展的密切關聯(lián)也得到學界的主流意見來應證。不少臨床專家也指出，近10余年來已經大量的文獻都表明，腸道微生物影響著很多疾病，尤其是老年慢性疾病的發(fā)生、發(fā)展，微生物和我們共息共存。 

近年來一系列的研究都提示，腸道菌群會影響到大腦的健康，許多的腸道微生物，會影響到一些神經遞質的產生與釋放，由此就參與了許多神經變性病的疾病發(fā)生，今后腦腸軸的證據也會越來越多，越來越完善。 

腦腸軸機制不僅在學術界受到肯定，其治療效果也在臨床上不斷被證實，在Sam教授研究中涉及的腦腸軸機制藥物GV-971，近幾年來在包括AD在內的多種認知障礙疾病中展現(xiàn)出了較好的療效。《柳葉刀》上發(fā)表的一篇文章曾把GV-971定位為“靶向神經炎癥的疾病修飾類阿爾茨海默病治療藥物”，表明靶向腦腸軸不僅可以對癥，還能夠延緩甚至逆轉認知疾病的疾病進展。

隨著腦腸軸理論在疾病中的“共性機制”不斷得到來自學界和臨床上的認可，GV-971陸續(xù)被納入涉及多個認知障礙治療的專家共識和指南，比如《阿爾茨海默病診療規(guī)范（2020年版）》、《精神障礙診療規(guī)范（2020 年版）》、《2型糖尿病患者認知功能障礙防治的中國專家共識2022》、《額顳葉變性診治中國專家共識2022》等。

“腸道菌群是否能夠帶來腦科學的重大變化，我認為答案是肯定的，（以前）我們總是會關注大腦本身，但我認為我們現(xiàn)在是進入到一個新的時代，因為腦腸軸對認知的影響將引領新一輪的腦科學革命?！盨am教授表示，在不久的將來，隨著復雜慢病的治療策略逐漸邁入“以整體治療觀為主”的新時代，靶向腦腸軸的相關療法將有望在更多的認知障礙疾病上發(fā)揮積極的治療作用。