先來講一對留學夫婦的故事。幾年前，中山大學教授岳家興還在法國留學。當時，他和妻子（也是近期一篇論文的共同作者）都在法國尼斯做博后。

圖 | 岳家興（來源：岳家興）

期間，他們每天搭輕軌上下班。有段時間，他倆總是看到另一對中國夫婦搭乘同樣的線路。都在國外，都是中國人，也都是夫婦出行，大家很自然地攀談起來，很快就成了好朋友。

(資料圖片僅供參考)

圖 | 岳家興和妻子（來源：岳家興）

后來，岳家興夫婦得知那對中國夫婦都畢業(yè)于中山大學腫瘤防治中心，目前在法國作訪問學者。

通過他們，岳家興了解到近年來中山大學以及中山大學腫瘤防治中心，一直在推進平臺建設和招募人才。

岳家興心想：“目前粵港澳大灣區(qū)正在建設之中，是一個回國安家立業(yè)的好歸宿。并且中山大學腫瘤防治中心同時也是中山大學附屬腫瘤醫(yī)院，能將基礎科研和臨床轉化做出良好結合?！?

后來，岳家興報名了中山大學腫瘤防治中心的青年論壇，并親自來到廣州。他說：“從這次訪問中得知，如果我們回國的話，將有機會直接參與黃埔院區(qū)的建設和實驗室規(guī)劃，于是我加入了中山大學和中山大學腫瘤防治中心獨立建組，圍繞基因組不穩(wěn)定性這一主題開展研究?！?

前不久，由岳家興和妻子參與的一篇論文發(fā)在 Nature Genetics 上。事實上，當岳家興還在法國做博后的時候，這一課題已經(jīng)開始進行。而在回國獨立建組之后，他又讓自己的團隊成員加入研究之中。

研究中，岳家興團隊與來自法國國家科學研究中心、法國索邦大學、法國蔚藍海岸大學、法國斯特拉斯堡大學的研究人員合作，使用基于 Oxford Nanopore 的第三代測序技術，構建了一款 T2T 參考基因組系（Saccharomyces cerevisiae Reference Assembly Panel, ScRAP），覆蓋 142 個代表性菌株，這些菌株來自釀酒酵母（Saccharomyces cerevisiae）全球種群中的不同演化分支和生態(tài)位。

圖 | ScRAP 所涵蓋的 142 個釀酒酵母菌株的地理分布和基因組親緣關系 （來源：Nature Genetics）

基于 142 個菌株的 T2T 基因組，課題組累計鑒定 4809 個獨特結構變異（Structural Variants, SVs）事件，其中基因組的大片段插入和刪除占比最高。

針對這些結構變異在釀酒酵母不同菌株以及基因組不同區(qū)域的數(shù)目和種類分布，他們進行了詳細分析。結果發(fā)現(xiàn)：在雜合二倍體和多倍體中，不同于單堿基突變的是，結構變異呈現(xiàn)出更高的積累速率。

由此可見，多倍化和高雜合度的存在，很有可能會帶來更高的基因組不穩(wěn)定性，從而帶來更多的 SV 積累。值得注意的是，由于全基因組倍增事件，往往會導致人類腫瘤細胞多倍化的產(chǎn)生。

而本次基于酵母的研究結果提示：之所以出現(xiàn)腫瘤細胞基因組穩(wěn)定性喪失的情況，很有可能是因為腫瘤細胞中廣泛發(fā)生的全基因組倍增事件，是一種重要驅動事件。

圖 | ScRAP 中的結構變異（SV）分布與基因組雜合度、以及與多倍化的關系（來源：Nature Genetics）

除了多倍化之外，在人類腫瘤細胞之中，染色體非整倍化變異也非常常見。有研究表明，大約 90% 的實體瘤和 75% 的造血瘤細胞基因組，都會發(fā)生染色體非整倍化的突變。

因此，研究染色體的非整倍化現(xiàn)象，對于研究相關的調(diào)控機制和演化機制具有重要理論意義和臨床價值。

此前有研究表明，染色體非整倍化一般都是單個或多個染色體拷貝數(shù)的變異，并不涉及到結構變異。而且，這種非整倍化，大多發(fā)生在較小的染色體上。

本次研究中，課題組通過分析 ScRAP 以及釀酒酵母全球種群 1002 基因組計劃的測序數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)了一種復雜的非整倍化變異模式。其存在如下特征：在非整倍化的同時，還伴有結構變異。

課題組發(fā)現(xiàn)這種復雜的非整倍化，多數(shù)發(fā)生在較大的染色體上，且和多倍化的發(fā)生呈現(xiàn)正相關性。這提示著：這種非整倍化事件的發(fā)生和積累，或與細胞發(fā)生多倍化之后所帶來的基因組穩(wěn)定性喪失有關。

圖 | 復雜非整倍化變異事件及其分布特征（來源：Nature Genetics）

在自然界中，遺傳物質(zhì)偶爾可能通過水平基因轉移（horizontal gene transfer，HGT）的方式，來實現(xiàn)跨物種的傳播。

盡管這種水平基因轉移的例子已被發(fā)現(xiàn)多例，但其轉移機制和整合機制依舊尚不明確。

本次研究中，課題組在對 ScRAP T2T 基因組進行比較分析之后發(fā)現(xiàn)：此前所鑒定的釀酒酵母全球種群中所發(fā)生的 7 例水平基因轉移事件，無一例外均發(fā)生于基因組的端粒區(qū)域。

并且，這種外源遺傳物質(zhì)的基因組整合，是通過物種之間端粒序列的微同源性所介導的。這一發(fā)現(xiàn)能為研究和理解水平基因轉移的發(fā)生和保留機制提供重要的理論模型。

圖 | 端粒微同源性介導的水平基因轉移（來源：Nature Genetics）

此外，他們還分別探討了結構變異對于基因庫組成以及表達水平、端粒長度、和 RNA 演化的影響，為相關問題的研究提供了豐富的研究案例。

其還搭建一個名為ScRAPdb 的網(wǎng)站（/db/ScRAPdb/），以用于分享此次所構建的 ScRAP 數(shù)據(jù)集。

后續(xù)，他們計劃把網(wǎng)站擴充成一個在線數(shù)據(jù)庫。屆時，用戶可以開展實時互動，并能分析多種基因組學。預計這款在線數(shù)據(jù)庫能夠成為酵母基礎研究與酵母應用研究的重要在線資源庫。

日前，相關論文以《142 株菌株的端粒-端粒組裝表征釀酒酵母基因組結構景觀》（Telomere-to-telomere assemblies of 142 strains characterize the genome structural landscape in Saccharomyces cerevisiae）為題發(fā)在 Nature Genetics （IF ）期刊上。

法國索邦大學薩繆爾·奧東納（Samuel O’Donnell）和中山大學教授岳家興是第一作者，法國索邦大學的兩位教授約瑟·沙克赫（Joseph Schacherer）和吉爾·菲舍爾（Gilles Fischer）、以及法國國家科學研究中心尼斯癌癥與衰老研究所教授詹尼·里提（Gianni Liti）擔任共同通訊作者[1]。

圖 | 相關論文（來源：Nature Genetics）

岳家興說道：“三位審稿人不約而同地提到了我們發(fā)布的 ScRAP，并表示基于 ScRAP 所鑒定的結構變異高精圖譜，為基于釀酒酵母的基礎研究與應用研究提供了里程碑式的重要資源。”

鑒于釀酒酵母已被廣泛用于食品、能源、醫(yī)藥等領域的工業(yè)生產(chǎn)中，因此本次研究在工業(yè)菌株中所發(fā)現(xiàn)的高頻結構變異事件，能為人們深入解析工業(yè)菌株在工業(yè)馴化環(huán)境中的適應性演化提供重要抓手，并為開展基于合成生物學的菌株優(yōu)化和改造提供直接參考。

而隨著 T2T 基因組時代的到來，此次所開發(fā)的針對 T2T 基因組的拼裝、注釋、以及比較分析的方法和工具，都可以用于其它生物比如糧食作物的 T2T 基因組研究之中，從而間接地發(fā)揮應用價值。

近年來，以單分子和長讀長為特點的第三代測序技術比如 PacBio 和 Oxford Nanopore 的快速發(fā)展和應用，顯著推動了基因組學研究的發(fā)展。2022 年，借助第三代測序技術人們在人類基因組端粒到端粒（telomere-to-telomere，T2T）水平上首次實現(xiàn)了全染色體無縫拼裝，并揭示了基因組復雜區(qū)域的序列特征、功能影響與多種人類疾病之間的關聯(lián)性。

隨著基因組學進入 T2T 時代，可以預見的是基于高質(zhì)量 T2T 基因組的大規(guī)模比較分析，將極大豐富人們對于基因、變異、功能、疾病之間的多維聯(lián)系的理解，從而推動包括精準醫(yī)學、遺傳育種、合成生物學等領域發(fā)展。

釀酒酵母，是生物醫(yī)學研究中的重要模式生物，也被廣泛用于食品、能源、醫(yī)藥等領域的工業(yè)生產(chǎn)中。因此，針對它的基因組遺傳與演化模式進行深入研究，具有重要的理論意義和應用價值。

作為第一個被全基因組測序的真核生物，釀酒酵母也成為了基因組學新技術、新方法的“試金石”和“練兵場”，對于第三代測序技術和 T2T 基因組分析也不例外。基于此，他們開展了本次研究。

加入中山大學之前，岳家興在 Gianni Liti 教授實驗室從事博士后研究。在法國期間，岳家興曾和當時的同事將第三代測序技術用于釀酒酵母的比較基因組學研究[2]，并開發(fā)了相應的酵母基因組 T2T 拼裝、以及基于功能注釋的自動化計算流程[3]。

來自法國索邦大學的 Gilles Fisher，是其中一項研究的合作者。與此同時， 岳家興 還參與了 Gianni Liti 教授與法國斯特拉斯堡大學教授約瑟夫·沙克赫（ Joseph Schacherer ）共同領導的釀酒酵母 1002 基因組計劃。

當時，他們從全球不同國家和地區(qū)收集了來自不同生存環(huán)境的 1011 個釀酒酵母菌株，并基于第二代測序技術詳細刻畫了釀酒酵母的全球種群結構和基因組遺傳變異景觀，進一步證明了釀酒酵母的中國起源假說[4]。

2018 年前后，基于 Oxford Nanopore 的第三代測序技術的快速發(fā)展和普及，讓他們在實驗室就能完成高質(zhì)量的第三代基因組測序工作。

岳家興說：“基于此 Liti、Fischer、以及 Schacherer 三個課題組共同展開合作，基于酵母 1002 基因組計劃中所刻畫的釀酒酵母全球種群結構和遺傳變異景觀，選取了 100 個代表性菌株用于第三代測序，并加上此前已發(fā)表的 42 個酵母菌株的三代測序數(shù)據(jù)，最終將這些數(shù)據(jù)一起用于開展 T2T ScRAP 的拼裝和比較分析。”

其中，針對 100 個菌株的基因組測序工作，在法國尼斯、法國巴黎、以及法國斯特拉斯堡同時展開，并于 2019 年上半年全部完成。

2019 年 9 月，岳家興在 Liti 實驗室完成博士后訓練，并于當年 11 月回國加入中山大學腫瘤防治中心獨立建組。隨后，岳家興帶領組里的技術員苗澤圃，繼續(xù)推進上述項目。

“這時，課題成了中法之間四個課題組的合作項目。在接下來的三年中，我們四個實驗室經(jīng)歷住了全球疫情的考驗，以定期在線會議的形式，推進數(shù)據(jù)分析和結果討論。”岳家興說。

目前，他們正在進一步擴展和豐富 ScRAP 的數(shù)據(jù)維度，同時開發(fā)基于泛基因組圖譜的比較基因組學分析新工具和新應用，希望從泛基因組圖譜的層面，結合深度學習詳細地解析基因組遺傳變異與表型功能之間的關聯(lián)性和因果性。

預計未來開發(fā)的生物信息學新工具和所獲得的基因組學新洞見，將用于針對人類群體 T2T 基因組的比較研究之中，拓展和深化人們對于人類疾病易感性和治療耐受性的遺傳基礎的認識，推進精準醫(yī)學在 T2T 基因組時代的新發(fā)展。

作為一名生醫(yī)領域的學者，岳家興的科研之旅要從本科說起。其本科就讀于南京大學生命科學學院，大四時曾在田大成教授課題組做畢業(yè)設計。

他說：“在田老師實驗室的本科實習經(jīng)歷，讓我第一次接觸并喜歡上了演化基因組學，而這也是我目前仍在研究的領域。后來，我跟隨田老師讀研，自此真正走上了科研的道路。”

2010 年， 岳家興 申請到美國萊斯大學的獎學金，跟隨導師尼古拉斯·帕特南（Nicholas Putnam）教授攻讀博士學位。

2015 年，博士畢業(yè)之后的 岳家興 獲得法國 ARC 基金會的博士后獎學金資助，并來到法國國家科學研究中心尼斯癌癥與衰老研究所師從 Gianni Liti 教授開展博士后研究。

他繼續(xù)說道：“從 2010 年來美國讀博，到后來在法國做博后研究。2019 年，我已經(jīng)在海外學習生活將近 10 年。不管是考慮事業(yè)上的學術獨立，還是考慮文化上的落葉歸根，亦或是考慮家庭上的照顧父母，回國開展下一階段的人生篇章都成為一個很自然的選擇?！?

參考資料：

’Donnell, S., Yue, JX., Saada, . et al. Telomere-to-telomere assemblies of 142 strains characterize the genome structural landscape in Saccharomyces cerevisiae. Nat Genet 55, 1390–1399 (2023).

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