文、圖/羊城晚報全媒體記者 李天軍

(資料圖)

深圳華大基因6月26日發(fā)布訊息，肝癌是最為惡性的腫瘤之一，通常確診時已是中晚期，以侵襲性強、死亡率高著稱，位居“國內(nèi)惡性腫瘤死亡榜”第二位，每年國內(nèi)新發(fā)肝癌41萬例。肝癌為什么會有這么強的侵襲性？腫瘤細胞是如何損害正常細胞的？這些都是研究者們一直關(guān)注的問題。

6月19日，國際學術(shù)期刊《細胞研究》（Cell Research）在線發(fā)表了上海復(fù)旦大學附屬中山醫(yī)院與華大集團共建的“中?華精準醫(yī)學中心”、華大生命科學研究院以及復(fù)旦大學附屬中山醫(yī)院的合作研究成果。研究團隊基于華大自主研發(fā)的時空組學技術(shù)Stereo-seq，結(jié)合華大智造單細胞建庫平臺DNBelab C4，首次解析了腫瘤細胞侵襲正常肝細胞過程中的交界線周圍區(qū)域的細胞組成、分子特征及交互作用，精確定義了腫瘤交界線上500μm寬的區(qū)域為腫瘤“侵襲前沿區(qū)”，在腫瘤侵襲、進展中發(fā)揮關(guān)鍵作用。研究還發(fā)現(xiàn)在腫瘤侵襲過程中，人體的正常細胞“叛變”協(xié)助了腫瘤的侵襲，組成了一個由腫瘤細胞-肝細胞-巨噬細胞三足鼎立的抑制性空間微環(huán)境。該研究揭示了腫瘤侵襲過程的細胞變化，將助力開發(fā)肝癌治療新策略。

該研究基于納米級分辨率的時空組學技術(shù)Stereo-seq繪制了原發(fā)性肝癌不同組織的單細胞和空間轉(zhuǎn)錄組圖譜，創(chuàng)新性地構(gòu)建了邊界數(shù)字化掃描的方案來探究腫瘤侵襲邊界區(qū)域的細胞構(gòu)成、免疫狀態(tài)特征和腫瘤細胞特征，精準定義了侵襲邊界的腫瘤-正常各250μm區(qū)域是最為活躍的區(qū)域，即腫瘤“侵襲前沿區(qū)”。

在該區(qū)域內(nèi)，腫瘤細胞通過表達CXCL6誘導(dǎo)附近正常肝細胞激活JAK-STAT3通路，進而引發(fā)正常肝細胞SAAs（SAA1/SAA2）的過度表達。同時，侵襲區(qū)域的正常肝細胞SAAs的過度表達和分泌會進一步招募巨噬細胞，并促進這些巨噬細胞向2型巨噬細胞（M2）轉(zhuǎn)化，進而形成了局部組織的免疫抑制微環(huán)境。該研究系統(tǒng)揭示了肝癌侵襲前沿區(qū)域的腫瘤細胞、肝細胞和巨噬細胞三者的分布及互作關(guān)系，進而構(gòu)建了局部免疫抑制性環(huán)境促進腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移。

簡單地說，就是腫瘤細胞不只會直接攻擊正常細胞，還會通過損傷正常肝細胞，導(dǎo)致該細胞中一種基因（SAAs）的過度表達，從而招來了一種巨噬細胞，但這些本該幫助攻擊腫瘤細胞的巨噬細胞，卻部分轉(zhuǎn)化成了協(xié)助腫瘤攻擊正常細胞的免疫抑制細胞。結(jié)果，就在肝癌侵襲的前沿區(qū)域，形成了腫瘤細胞、肝細胞和巨噬細胞三者相互作用的免疫抑制環(huán)境，促進了腫瘤的發(fā)展。

在發(fā)現(xiàn)了受損傷的正常肝細胞會產(chǎn)生SAAs高表達，并產(chǎn)生一系列的“蝴蝶效應(yīng)”，最終能促進腫瘤的進展后，研究人員作了進一步的探究，發(fā)現(xiàn)侵襲前沿區(qū)富集的損傷狀態(tài)肝細胞與原發(fā)肝癌的不良預(yù)后顯著相關(guān)，類似發(fā)現(xiàn)在轉(zhuǎn)移性肝癌中也得到了證實。

那么，是否可以通過調(diào)控SAAs的表達來影響腫瘤細胞的侵襲和轉(zhuǎn)移呢？研究人員用小鼠原位肝癌和腸癌肝轉(zhuǎn)移模型來進行驗證。研究者用腺相關(guān)病毒在小鼠體內(nèi)特異性敲減正常肝細胞的SAAs表達，結(jié)果發(fā)現(xiàn)可明顯抑制腫瘤侵襲前沿區(qū)巨噬細胞的募集，同時原發(fā)肝癌腫瘤生長和腸癌肝轉(zhuǎn)移灶也均得以延緩，這表明通過干預(yù)肝細胞SAAs的表達或可成為潛在的肝癌治療新策略。

“借助時空組學技術(shù)Stereo-seq，我們能以納米級分辨率和厘米級全景視場觀察肝癌的侵襲過程，”論文共同第一作者、華大生命科學研究院副研究員吳靚表示，“研究發(fā)現(xiàn)了腫瘤侵襲過程中的‘內(nèi)奸’——受損傷后產(chǎn)生SAAs高表達的正常肝細胞，可以通過免疫調(diào)節(jié)來協(xié)助腫瘤的進展和侵襲，為解析腫瘤進展機制提供了新思路?！?/p>

論文共同通訊作者、復(fù)旦大學附屬中山醫(yī)院教授周儉則表示：“本研究首次提出腫瘤侵襲前沿區(qū)的概念，并且精準解析和驗證侵襲前沿區(qū)中局部空間微生態(tài)，為臨床和病理學重新認識腫瘤侵犯前沿區(qū)、探索實體腫瘤的侵襲轉(zhuǎn)移機制以及研發(fā)腫瘤治療新策略提供新的角度和依據(jù)?！?/p>

復(fù)旦大學附屬中山醫(yī)院教授周儉、楊欣榮，華大生命科學研究院時空組學首席科學家研究員陳奧、劉石平為該論文共同通訊作者。華大生命科學研究院副研究員吳靚、副研究員白寅琪和博士鄒軒軒、許江山，及復(fù)旦大學附屬中山醫(yī)院博士閆加艷、陳霏雨和主治醫(yī)師黃傲為論文共同第一作者。該項目設(shè)計和實施在樊嘉院士指導(dǎo)下，嚴格遵照倫理規(guī)范開展，相關(guān)數(shù)據(jù)已完成中國人類遺傳資源信息開放使用備案。

來源 | 羊城晚報·羊城派責編 | 黃磊校對 | 趙丹丹