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早在1892年，Vaquz報道了一例持續(xù)的血細胞增多伴發(fā)紺。1904年，Turk首次提出早期PV伴有顆粒細胞和巨核細胞的增殖。1951年，Dameshek將PV、ET、PMF和慢性粒細胞白血病(CML)歸為一類相關(guān)疾病，稱之為慢性骨髓增生性疾病。

1、疾病的概況

【資料圖】

PV是一種罕見的疾病，但并不罕見。多發(fā)生于中老年人。平均發(fā)病年齡50-60歲，男性多于女性。在各國都有發(fā)生，高發(fā)的國家和地區(qū)是以色列的猶太人，日本的長崎，瑞典的哥德堡。猶太人發(fā)病率：男性13/10萬，女性0.5/10萬；日本長崎：男性16/10萬，女性0.4/10萬；瑞典哥德堡：1.4/10萬人。1957年在中國首次報道，文獻報道的平均發(fā)病年齡為53歲。但由于缺乏普查數(shù)據(jù)，國內(nèi)尚無該病發(fā)病率的報道。

2.病因和發(fā)病機制

盡管PV的病因尚不清楚，但許多實驗數(shù)據(jù)表明PV患者具有以下特征：

1.發(fā)病發(fā)生在多能造血祖細胞水平，轉(zhuǎn)化的造血祖細胞比非轉(zhuǎn)化的造血祖細胞更占優(yōu)勢；

2.在無特定刺激的情況下，可過量產(chǎn)生一種或多種血細胞；

3.體外自發(fā)集落形成能力；

4.骨髓增生異?；钴S，巨核細胞增生活躍或較差；

5.主要的細胞遺傳學改變涉及1、8、9、13和20號染色體；

6.患者死亡的主要原因是出血和血栓形成；7.髓外造血旺盛；8.有自發(fā)轉(zhuǎn)變?yōu)榧毙园籽『凸撬枥w維化的趨勢。

2005年，四個不同的國際研究小組幾乎同時在不同的國際知名醫(yī)學期刊上報道，90%以上的PV患者存在JAK2V617F突變。這一“里程碑式”的發(fā)現(xiàn)為闡明MPDS的分子機制開辟了新的視野。JAK2是一種非受體細胞質(zhì)酪氨酸激酶，它通過轉(zhuǎn)導(dǎo)來自各種細胞因子和生長因子受體的信號在骨髓發(fā)育中發(fā)揮重要作用。JAK2的結(jié)構(gòu)模型認為殘基V617到E621形成一個環(huán)，連接從假激酶區(qū)N端伸出的兩條鏈，C618接觸激活環(huán)。V617、C618等一些局部殘基可以抑制激酶激活環(huán)從非活性構(gòu)象向活性構(gòu)象的移動(即V617的區(qū)域在負調(diào)節(jié)JAK2信號轉(zhuǎn)導(dǎo)中起直接作用)。用苯丙氨酸這種大的芳香族氨基酸取代纈氨酸，很可能破壞這種負調(diào)控，這也可以解釋為什么PV患者的紅系祖細胞可以在體外自發(fā)形成集落，而骨髓增生性疾病患者的紅系祖細胞和髓系祖細胞對幾種不同的生長因子特別敏感。但JAK2V617F突變陰性患者的分子基礎(chǔ)有待進一步研究。

3.病理

PV病變主要累及骨髓、脾臟和肝臟。骨髓中的紅髓明顯增多，而脂肪組織相對較少。骨髓結(jié)構(gòu)還基本正常，紅系增生非常明顯。粒細胞和巨核細胞常同時增殖，或其中一個可以增殖。有些病人只增殖單獨的紅系。紅細胞在靜脈竇旁的島中增殖，粒細胞在不同階段在小梁區(qū)和血管周圍增殖，巨核細胞在小梁區(qū)增殖。骨髓增生的細胞高度異型，血竇明顯擴張。骨髓中鐵儲存細胞和鐵顆粒明顯減少，約80%的患者鐵染色陰性。疾病晚期，成纖維細胞和血管明顯增生，同時出現(xiàn)大的紅細胞島，并伴有未成熟粒細胞和異巨核細胞。網(wǎng)狀纖維染色顯示網(wǎng)狀纖維高度增生，提示會轉(zhuǎn)化或伴有骨髓纖維化。

根據(jù)骨髓病理檢查，PV可分為三個階段：紅細胞生成期(此階段骨髓造血功能活躍，紅系細胞過度增殖伴有白細胞增多和血小板增多)；穩(wěn)定期(此期全血細胞維持在正常范圍，不是由于病變骨髓的造血功能正常，而是骨髓被異常增生的纖維組織所替代，骨髓造血功能比以前降低的結(jié)果)；骨髓衰竭階段(此階段骨髓纖維組織增生加劇，導(dǎo)致髓內(nèi)造血減少，髓外造血產(chǎn)生)。

脾腫大早期，脾竇明顯擴張充血，紅系細胞增多，伴有少量未成熟紅細胞。晚期可出現(xiàn)三系造血細胞，類似髓樣化生。在增大的肝臟中，肝竇也擴張，并伴有髓質(zhì)化生。肝脾的上述病理改變也是門靜脈高壓癥和上消化道出血頻發(fā)的病理基礎(chǔ)。如果在較大的血管中有血栓形成，則可在相應(yīng)的器官中看到梗塞灶。其他器官通常沒有明顯的病變。

4.臨床表現(xiàn)

隱匿性疾病的發(fā)病通常是在血常規(guī)檢查時偶然發(fā)現(xiàn)的，部分患者是在出現(xiàn)血栓或出血等并發(fā)癥后確診的。

1.神經(jīng)系統(tǒng)癥狀：包括頭痛、頭暈、四肢疼痛和麻木、感覺障礙、視力下降、耳鳴OEMS綜合征。有時，會出現(xiàn)嚴重的意識障礙，甚至癡呆。上述癥狀與血液粘度增加、血小板增多和腔隙性梗死有關(guān)。

2.血色癥狀：結(jié)膜充血、面紅、唇紫、舌暗紅、血管擴張等。是由于紅細胞過多，血液粘度高，血流緩慢和組織缺氧，導(dǎo)致微循環(huán)和完全

3、出血：常見有牙齦出血、鼻出血，也可出現(xiàn)皮膚淤斑及胃腸道出血，少數(shù)患者并發(fā)腦出血。出血的原因大致有：血管過度擴張及血液淤滯導(dǎo)致血管內(nèi)皮損傷、血小板功能異常、不適當使用非甾體鎮(zhèn)痛藥物導(dǎo)致血小板功能受損

4、脾大：通常為輕至中度腫大，晚期伴有骨髓纖維化時脾大可達盆腔。

5、血栓形成：為最常見的并發(fā)癥，約在1/3的患者中發(fā)生，以腦血栓形成最常見，其次為心臟冠狀動脈、下肢深靜脈及脾受累少數(shù)可出現(xiàn)四肢動脈血栓形成。文獻報道PV是肝靜脈血栓形成(Budd-Chiar綜合癥)的重要原因之一，約占10％。血小板明顯增多時，還可并發(fā)紅斑性肢痛癥，嚴重時發(fā)生肢端紫紺，甚至壞疽。

6、皮膚瘙癢：國外報道皮膚瘙癢是PV的重要臨床癥狀，皮膚痛癢發(fā)生率高達65.3％，作者觀察了38例PV患者有14例出現(xiàn)皮膚瘙癢癥狀，且JAK2V617F突變陽性的PV與JAK2V61 7F突變陰性的PV之間無明顯差異。皮膚瘙癢癥狀可以在PV診斷之前發(fā)生，也可以PV確診以后發(fā)生。PV相關(guān)的皮膚瘙癢常被描述為在皮膚與水接觸后出現(xiàn)的全身皮膚瘙癢、麻木、燒灼樣或針刺樣感覺，常被歸為水性瘙癢(aquagenic pruritus，AP)除了皮膚與水接觸后可以誘發(fā)瘙癢外，氣溫突然變化、烤火、鍛煉后出汗、飲酒或使用熱被褥均能誘發(fā)。其原因是由于肥大細胞在真皮層廣浸潤有關(guān)，也有作者認為PV相關(guān)的AP與缺鐵和生物胺有關(guān)。有報道JAK2V617F突變陽性純合子的PV患者皮膚瘙癢癥發(fā)生率高達69％。

7、其它：部分患者可并發(fā)Sweet綜合癥。PV患者由于骨髓細胞呈高代謝狀態(tài)，核蛋白分解加速而致高尿酸血癥，故臨床痛風發(fā)作常見。

5、實驗室檢查

1、血常規(guī)

外周血三系細胞增加，血色深而稠，血相對密度為1.075~1.080。紅細胞≥6~10×109/L,血紅蛋白≥180~240g/L,血細胞比容0.55~0.80，網(wǎng)織紅細胞計數(shù)正常或稍高，可見紅細胞大小不等，多染性及有核紅細胞，晚期可見到異形紅細胞及大量的淚滴形紅細胞，提示并發(fā)骨髓纖維化。紅細胞壽命早期正常，以后縮短，少數(shù)患者HbF可增高。2/3患者白細胞數(shù)增高，大多數(shù)為12~15×109/L，少數(shù)超過50×109/L，并有核左移及少數(shù)中、晚幼粒細胞出現(xiàn)。中性粒細胞NAP積分增高者占70％，粒細胞化學發(fā)光對某些拮抗劑如白細胞三烯的反應(yīng)顯示為選擇性抑制異常。半數(shù)患者血小板計數(shù)在450~800×109/L，可見大型、巨型血小板，血小板對腎上腺素誘導(dǎo)的聚集反應(yīng)異常，甚至缺如，血栓烷A2的產(chǎn)生和代謝分泌均增加，但對血小板活化因子刺激后的結(jié)合力減弱，血小板受體的表達減弱。

2、骨髓象

骨髓呈增生活躍或明顯活躍，以紅系增生為主，常同時伴有粒及巨核細胞系增生。各系的各期細胞比例正常。鐵染色示細胞內(nèi)、外鐵均減少，甚至消失。骨髓活檢顯示前述病理改變，有助于診斷。

3、紅細胞容量

用核素51Cr標記法測定紅細胞容量，PV患者均明顯升高。該項檢查是確診紅細胞增多的重要指標，重復(fù)性高。并發(fā)門靜脈高壓時，因血漿容量增加，可造成RBC、Hb及HCT正常的假象，缺鐵時也可發(fā)生類似現(xiàn)象。此時檢查紅細胞容量則可確診。

4、染色體

骨髓染色體核型分析約25~35％患者有各種獲得性異常經(jīng)化療、放療，或病情進展后可出現(xiàn)5q-、7q-等異常。診斷時即有細胞遺傳學異常者，預(yù)后差。

5、分子生物學

幾乎所有PV患者骨髓幼紅細胞內(nèi)抗凋亡因子如Bcl-XL(B-cell leukemia-XL)表達增高,STAT3或STAT5過度活化。近幾年研究表明，95％以PV患者存在著JAK2V617F突變。

6、其它

血流變學檢查，顯示血粘度明顯升高，血沉減慢。各項凝血及纖溶指標大多正常，但有報告抗凝血酶、蛋白C、蛋白S降低，及存在蛋白C抵抗，提示抗凝活性下降。約40％患者由于從粒細胞中釋放增多，血清維生素B12顯著升高。葉酸及鐵蛋白常減少。血尿酸、LDH升高。血氣分析示血氧飽和度正常。血清EPO水平降低。體外骨髓干細胞培養(yǎng)，BFU-E生長常無需EPO存在。超聲心動圖檢查顯示77％的PV患者有主動脈瓣或二尖瓣病變?nèi)绨昴ぷ兒?、贅生物，此為血栓栓塞性并發(fā)癥的病理基礎(chǔ)之一。

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