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早在1892年，Vaquz報(bào)道了一例持續(xù)的血細(xì)胞增多伴發(fā)紺。1904年，Turk首次提出早期PV伴有顆粒細(xì)胞和巨核細(xì)胞的增殖。1951年，Dameshek將PV、ET、PMF和慢性粒細(xì)胞白血病(CML)歸為一類相關(guān)疾病，稱之為慢性骨髓增生性疾病。

1、疾病的概況

【資料圖】

PV是一種罕見的疾病，但并不罕見。多發(fā)生于中老年人。平均發(fā)病年齡50-60歲，男性多于女性。在各國(guó)都有發(fā)生，高發(fā)的國(guó)家和地區(qū)是以色列的猶太人，日本的長(zhǎng)崎，瑞典的哥德堡。猶太人發(fā)病率：男性13/10萬，女性0.5/10萬；日本長(zhǎng)崎：男性16/10萬，女性0.4/10萬；瑞典哥德堡：1.4/10萬人。1957年在中國(guó)首次報(bào)道，文獻(xiàn)報(bào)道的平均發(fā)病年齡為53歲。但由于缺乏普查數(shù)據(jù)，國(guó)內(nèi)尚無該病發(fā)病率的報(bào)道。

2.病因和發(fā)病機(jī)制

盡管PV的病因尚不清楚，但許多實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明PV患者具有以下特征：

1.發(fā)病發(fā)生在多能造血祖細(xì)胞水平，轉(zhuǎn)化的造血祖細(xì)胞比非轉(zhuǎn)化的造血祖細(xì)胞更占優(yōu)勢(shì)；

2.在無特定刺激的情況下，可過量產(chǎn)生一種或多種血細(xì)胞；

3.體外自發(fā)集落形成能力；

4.骨髓增生異?；钴S，巨核細(xì)胞增生活躍或較差；

5.主要的細(xì)胞遺傳學(xué)改變涉及1、8、9、13和20號(hào)染色體；

6.患者死亡的主要原因是出血和血栓形成；7.髓外造血旺盛；8.有自發(fā)轉(zhuǎn)變?yōu)榧毙园籽『凸撬枥w維化的趨勢(shì)。

2005年，四個(gè)不同的國(guó)際研究小組幾乎同時(shí)在不同的國(guó)際知名醫(yī)學(xué)期刊上報(bào)道，90%以上的PV患者存在JAK2V617F突變。這一“里程碑式”的發(fā)現(xiàn)為闡明MPDS的分子機(jī)制開辟了新的視野。JAK2是一種非受體細(xì)胞質(zhì)酪氨酸激酶，它通過轉(zhuǎn)導(dǎo)來自各種細(xì)胞因子和生長(zhǎng)因子受體的信號(hào)在骨髓發(fā)育中發(fā)揮重要作用。JAK2的結(jié)構(gòu)模型認(rèn)為殘基V617到E621形成一個(gè)環(huán)，連接從假激酶區(qū)N端伸出的兩條鏈，C618接觸激活環(huán)。V617、C618等一些局部殘基可以抑制激酶激活環(huán)從非活性構(gòu)象向活性構(gòu)象的移動(dòng)(即V617的區(qū)域在負(fù)調(diào)節(jié)JAK2信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中起直接作用)。用苯丙氨酸這種大的芳香族氨基酸取代纈氨酸，很可能破壞這種負(fù)調(diào)控，這也可以解釋為什么PV患者的紅系祖細(xì)胞可以在體外自發(fā)形成集落，而骨髓增生性疾病患者的紅系祖細(xì)胞和髓系祖細(xì)胞對(duì)幾種不同的生長(zhǎng)因子特別敏感。但JAK2V617F突變陰性患者的分子基礎(chǔ)有待進(jìn)一步研究。

3.病理

PV病變主要累及骨髓、脾臟和肝臟。骨髓中的紅髓明顯增多，而脂肪組織相對(duì)較少。骨髓結(jié)構(gòu)還基本正常，紅系增生非常明顯。粒細(xì)胞和巨核細(xì)胞常同時(shí)增殖，或其中一個(gè)可以增殖。有些病人只增殖單獨(dú)的紅系。紅細(xì)胞在靜脈竇旁的島中增殖，粒細(xì)胞在不同階段在小梁區(qū)和血管周圍增殖，巨核細(xì)胞在小梁區(qū)增殖。骨髓增生的細(xì)胞高度異型，血竇明顯擴(kuò)張。骨髓中鐵儲(chǔ)存細(xì)胞和鐵顆粒明顯減少，約80%的患者鐵染色陰性。疾病晚期，成纖維細(xì)胞和血管明顯增生，同時(shí)出現(xiàn)大的紅細(xì)胞島，并伴有未成熟粒細(xì)胞和異巨核細(xì)胞。網(wǎng)狀纖維染色顯示網(wǎng)狀纖維高度增生，提示會(huì)轉(zhuǎn)化或伴有骨髓纖維化。

根據(jù)骨髓病理檢查，PV可分為三個(gè)階段：紅細(xì)胞生成期(此階段骨髓造血功能活躍，紅系細(xì)胞過度增殖伴有白細(xì)胞增多和血小板增多)；穩(wěn)定期(此期全血細(xì)胞維持在正常范圍，不是由于病變骨髓的造血功能正常，而是骨髓被異常增生的纖維組織所替代，骨髓造血功能比以前降低的結(jié)果)；骨髓衰竭階段(此階段骨髓纖維組織增生加劇，導(dǎo)致髓內(nèi)造血減少，髓外造血產(chǎn)生)。

脾腫大早期，脾竇明顯擴(kuò)張充血，紅系細(xì)胞增多，伴有少量未成熟紅細(xì)胞。晚期可出現(xiàn)三系造血細(xì)胞，類似髓樣化生。在增大的肝臟中，肝竇也擴(kuò)張，并伴有髓質(zhì)化生。肝脾的上述病理改變也是門靜脈高壓癥和上消化道出血頻發(fā)的病理基礎(chǔ)。如果在較大的血管中有血栓形成，則可在相應(yīng)的器官中看到梗塞灶。其他器官通常沒有明顯的病變。

4.臨床表現(xiàn)

隱匿性疾病的發(fā)病通常是在血常規(guī)檢查時(shí)偶然發(fā)現(xiàn)的，部分患者是在出現(xiàn)血栓或出血等并發(fā)癥后確診的。

1.神經(jīng)系統(tǒng)癥狀：包括頭痛、頭暈、四肢疼痛和麻木、感覺障礙、視力下降、耳鳴OEMS綜合征。有時(shí)，會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重的意識(shí)障礙，甚至癡呆。上述癥狀與血液粘度增加、血小板增多和腔隙性梗死有關(guān)。

2.血色癥狀：結(jié)膜充血、面紅、唇紫、舌暗紅、血管擴(kuò)張等。是由于紅細(xì)胞過多，血液粘度高，血流緩慢和組織缺氧，導(dǎo)致微循環(huán)和完全

3、出血：常見有牙齦出血、鼻出血，也可出現(xiàn)皮膚淤斑及胃腸道出血，少數(shù)患者并發(fā)腦出血。出血的原因大致有：血管過度擴(kuò)張及血液淤滯導(dǎo)致血管內(nèi)皮損傷、血小板功能異常、不適當(dāng)使用非甾體鎮(zhèn)痛藥物導(dǎo)致血小板功能受損

4、脾大：通常為輕至中度腫大，晚期伴有骨髓纖維化時(shí)脾大可達(dá)盆腔。

5、血栓形成：為最常見的并發(fā)癥，約在1/3的患者中發(fā)生，以腦血栓形成最常見，其次為心臟冠狀動(dòng)脈、下肢深靜脈及脾受累少數(shù)可出現(xiàn)四肢動(dòng)脈血栓形成。文獻(xiàn)報(bào)道PV是肝靜脈血栓形成(Budd-Chiar綜合癥)的重要原因之一，約占10％。血小板明顯增多時(shí)，還可并發(fā)紅斑性肢痛癥，嚴(yán)重時(shí)發(fā)生肢端紫紺，甚至壞疽。

6、皮膚瘙癢：國(guó)外報(bào)道皮膚瘙癢是PV的重要臨床癥狀，皮膚痛癢發(fā)生率高達(dá)65.3％，作者觀察了38例PV患者有14例出現(xiàn)皮膚瘙癢癥狀，且JAK2V617F突變陽(yáng)性的PV與JAK2V61 7F突變陰性的PV之間無明顯差異。皮膚瘙癢癥狀可以在PV診斷之前發(fā)生，也可以PV確診以后發(fā)生。PV相關(guān)的皮膚瘙癢常被描述為在皮膚與水接觸后出現(xiàn)的全身皮膚瘙癢、麻木、燒灼樣或針刺樣感覺，常被歸為水性瘙癢(aquagenic pruritus，AP)除了皮膚與水接觸后可以誘發(fā)瘙癢外，氣溫突然變化、烤火、鍛煉后出汗、飲酒或使用熱被褥均能誘發(fā)。其原因是由于肥大細(xì)胞在真皮層廣浸潤(rùn)有關(guān)，也有作者認(rèn)為PV相關(guān)的AP與缺鐵和生物胺有關(guān)。有報(bào)道JAK2V617F突變陽(yáng)性純合子的PV患者皮膚瘙癢癥發(fā)生率高達(dá)69％。

7、其它：部分患者可并發(fā)Sweet綜合癥。PV患者由于骨髓細(xì)胞呈高代謝狀態(tài)，核蛋白分解加速而致高尿酸血癥，故臨床痛風(fēng)發(fā)作常見。

5、實(shí)驗(yàn)室檢查

1、血常規(guī)

外周血三系細(xì)胞增加，血色深而稠，血相對(duì)密度為1.075~1.080。紅細(xì)胞≥6~10×109/L,血紅蛋白≥180~240g/L,血細(xì)胞比容0.55~0.80，網(wǎng)織紅細(xì)胞計(jì)數(shù)正?；蛏愿撸梢娂t細(xì)胞大小不等，多染性及有核紅細(xì)胞，晚期可見到異形紅細(xì)胞及大量的淚滴形紅細(xì)胞，提示并發(fā)骨髓纖維化。紅細(xì)胞壽命早期正常，以后縮短，少數(shù)患者HbF可增高。2/3患者白細(xì)胞數(shù)增高，大多數(shù)為12~15×109/L，少數(shù)超過50×109/L，并有核左移及少數(shù)中、晚幼粒細(xì)胞出現(xiàn)。中性粒細(xì)胞NAP積分增高者占70％，粒細(xì)胞化學(xué)發(fā)光對(duì)某些拮抗劑如白細(xì)胞三烯的反應(yīng)顯示為選擇性抑制異常。半數(shù)患者血小板計(jì)數(shù)在450~800×109/L，可見大型、巨型血小板，血小板對(duì)腎上腺素誘導(dǎo)的聚集反應(yīng)異常，甚至缺如，血栓烷A2的產(chǎn)生和代謝分泌均增加，但對(duì)血小板活化因子刺激后的結(jié)合力減弱，血小板受體的表達(dá)減弱。

2、骨髓象

骨髓呈增生活躍或明顯活躍，以紅系增生為主，常同時(shí)伴有粒及巨核細(xì)胞系增生。各系的各期細(xì)胞比例正常。鐵染色示細(xì)胞內(nèi)、外鐵均減少，甚至消失。骨髓活檢顯示前述病理改變，有助于診斷。

3、紅細(xì)胞容量

用核素51Cr標(biāo)記法測(cè)定紅細(xì)胞容量，PV患者均明顯升高。該項(xiàng)檢查是確診紅細(xì)胞增多的重要指標(biāo)，重復(fù)性高。并發(fā)門靜脈高壓時(shí)，因血漿容量增加，可造成RBC、Hb及HCT正常的假象，缺鐵時(shí)也可發(fā)生類似現(xiàn)象。此時(shí)檢查紅細(xì)胞容量則可確診。

4、染色體

骨髓染色體核型分析約25~35％患者有各種獲得性異常經(jīng)化療、放療，或病情進(jìn)展后可出現(xiàn)5q-、7q-等異常。診斷時(shí)即有細(xì)胞遺傳學(xué)異常者，預(yù)后差。

5、分子生物學(xué)

幾乎所有PV患者骨髓幼紅細(xì)胞內(nèi)抗凋亡因子如Bcl-XL(B-cell leukemia-XL)表達(dá)增高,STAT3或STAT5過度活化。近幾年研究表明，95％以PV患者存在著JAK2V617F突變。

6、其它

血流變學(xué)檢查，顯示血粘度明顯升高，血沉減慢。各項(xiàng)凝血及纖溶指標(biāo)大多正常，但有報(bào)告抗凝血酶、蛋白C、蛋白S降低，及存在蛋白C抵抗，提示抗凝活性下降。約40％患者由于從粒細(xì)胞中釋放增多，血清維生素B12顯著升高。葉酸及鐵蛋白常減少。血尿酸、LDH升高。血?dú)夥治鍪狙躏柡投日?。血清EPO水平降低。體外骨髓干細(xì)胞培養(yǎng)，BFU-E生長(zhǎng)常無需EPO存在。超聲心動(dòng)圖檢查顯示77％的PV患者有主動(dòng)脈瓣或二尖瓣病變?nèi)绨昴ぷ兒?、贅生物，此為血栓栓塞性并發(fā)癥的病理基礎(chǔ)之一。

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