糖尿病影響著超過 5 億人，2021 年奪走 670 萬條生命。據(jù)估計，未來 20 年內(nèi)將增加 670% 以上的患者，但糖尿病的治療面臨諸多局限。

【資料圖】

胰島素雖然可以挽救全球約 5.37 億成人糖尿病患者的生命，但絕大多數(shù)患者負(fù)擔(dān)不起，且有一定風(fēng)險：最近的臨床研究表明，通過胰島素筆注射，迅速到達(dá)血液的胰島素會導(dǎo)致低血糖或血糖水平低于健康范圍。而自動胰島素泵雖然可以精確遞送，但價格昂貴，且僅適用于一小部分患者。

近日，Biomaterials發(fā)表了由賓夕法尼亞大學(xué)牙科醫(yī)學(xué)院Henry Daniell教授領(lǐng)導(dǎo)的一項研究成果：“Affordable oral proinsulin bioencapsulated in plant cells regulates blood sugar levels similar to natural insulin”。未來，基于植物的口服胰島素原有望解決現(xiàn)行胰島素注射的缺點。

Daniell長期以來從事研究由植物制造的蛋白質(zhì)的用途。他曾在 2015 年發(fā)表的一項研究中首次證明了由生菜制成的血友病低成本藥物的商業(yè)可行性；他還致力于研究植物性藥物，以治療肺動脈高壓、阿爾茨海默病、脊髓灰質(zhì)炎和牙菌斑，并創(chuàng)造了一種植物性“口香糖”，可減少唾液中 COVID-19 的病毒載量。

▲圖 | 當(dāng)前和未來的胰島素給藥方法和全球使用百分比（來源：[2]）

在利用植物生產(chǎn)胰島素原的工作中，研究人員首先鑒定了人類胰島素基因，然后使用Daniell所謂的“基因槍”將基因穿過堅韌的植物細(xì)胞壁遞送進(jìn)植物細(xì)胞，之后將胰島素基因整合到植物（即生菜）基因組，由此產(chǎn)生的種子永久保留胰島素基因。生菜長成后被冷凍干燥、研磨，按照 FDA 監(jiān)管指南進(jìn)行口服藥物的制備。

這個過程與傳統(tǒng)胰島素生產(chǎn)方式有很大不同。傳統(tǒng)方式利用細(xì)菌或酵母細(xì)胞表達(dá)胰島素，其發(fā)酵、純化、運輸、儲存，每一步都十分昂貴。植物生產(chǎn)方法消除了對昂貴、復(fù)雜的實驗室設(shè)備的需求，并使產(chǎn)品在室溫下具有穩(wěn)定性。

除了價格和保質(zhì)期，該研究也克服了給藥方式相關(guān)的挑戰(zhàn)，如給藥后血糖過低、局部疼痛、注射部位感染等。而在植物為載體的口服方式中，植物細(xì)胞壁可以保護(hù)胰島素免受胃酸和消化酶的影響。釋放出的胰島素通過腸-肝軸輸送到肝臟，像天然胰島素的作用途徑一樣。

在糖尿病小鼠的試驗中，研究團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)植物性胰島素在攝入后 15 分鐘內(nèi)起效，這與天然分泌的胰島素非常相似。相比之下，胰島素注射治療則導(dǎo)致短暫性低血糖?！暗脱堑娘L(fēng)險是當(dāng)前輸送系統(tǒng)的最大缺點之一，甚至可能導(dǎo)致昏迷。”Daniell說。

更為重要的是，該口服胰島素補(bǔ)充了曾經(jīng)人造胰島素所不含的 C 肽。

雖然臨床胰島素已經(jīng)使用了幾十年，但它缺少天然胰島素中三種肽中的 C 肽。C 肽在糖尿病相關(guān)神經(jīng)病變和腎病中具有多種重要作用，在糖尿病治療中有益于治療視網(wǎng)膜、腎臟和心血管系統(tǒng)疾病。血清 C 肽水平升高意味著胰島素劑量需求量更低、血糖控制率更高、糖尿病酮癥酸中毒發(fā)生率更低。

展望未來，Daniell計劃在犬類（許多犬類患有糖尿?。┖腿祟愂茉囌咧袦y試植物性胰島素。

“通過這個輸送系統(tǒng)，我們改變了整個范式，而不僅僅是胰島素?！盌aniell說。最近，F(xiàn)DA 對花生粉作為口服免疫治療藥物以及 CTB-ACE2（由生菜葉綠體表達(dá)，用于預(yù)防 SARS-CoV-2 的感染和傳播，以口香糖的形式咀嚼服用）I/II 期人體臨床試驗（NCT05433181）的批準(zhǔn)，預(yù)示著口服胰島素原也將有可能推向臨床。